Мишель Грей (нейробиолог) - Michelle Gray (neuroscientist)

Мишель Грей
Мишель Грей
Родившийся	Алабама, США
Национальность	Американец
Альма-матер	Государственный университет Алабамы; Государственный университет Огайо; Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе
Известен	Разработка линии трансгенных мышей BACHD
Награды	100 лучших чернокожих ученых в Америке 2020 г. CellPress, 2008 г., стипендиат Диксона в области нейробиологии
	Научная карьера
Поля	Неврология
Учреждения	Университет Алабамы Бирмингема

Мишель Грей американский нейробиолог и доцент кафедры неврологии и нейробиологии Университет Алабамы Бирмингема. Грей - исследователь в области изучения биологических основ Болезнь Хантингтона (HD). В своей постдокторской работе она разработала линию трансгенных мышей, BACHD, которая сейчас используется во всем мире для изучения HD. Исследования Грея теперь сосредоточены на роли глиальных клеток в HD. В 2020 году Грей был назван одним из 100 вдохновляющих чернокожих ученых Америки. CellPress.

ранняя жизнь и образование

Грей родился в Западном Центре Алабама, и вырос в сельской местности.^[1] Ее сельское воспитание привило ей любовь к животному миру и вдохновило ее на получение степени бакалавра в области биологических наук.^[2] В 1993 году Грей поступил в колледж в Государственный университет Алабамы в Монтгомери, Алабама.^[3] Через несколько Национальные институты здоровья финансируемых программ, Грей принимал участие в исследованиях как в АГУ, так и летом в Университет Висконсина в Мэдисоне.^[1] Ее исследовательский опыт в бакалавриате, поддерживаемый грантом поддержки биомедицинских исследований меньшинств и программой доступа меньшинств к исследовательской карьере, позволил ей подтвердить, что ее призвание - это учеба.^[1]

После получения степени бакалавра наук в 1997 году Грей продолжила свою страсть к исследованиям, пройдя обучение в аспирантуре. Государственный университет Огайо в Колумбус, Огайо.^[3] Грей тренировался под руководством Кристин Битти в отделе молекулярной, клеточной биологии и биологии развития, изучая развитие нервной системы у рыбок данио.^[1] Она была первым аспирантом в лаборатории и финансировалась грантом Национального института здравоохранения F31.^[4] Она исследовала сверхъестественное развитие нейронов Маутнера из-за мутаций в смертельном гене seven / notch1a.^[5] Она обнаружила, что дополнительные нейроны, которые образуются в результате мутации, включаются в нейронную цепь, критическую для поведения бегства у рыбок данио.^[5] Поскольку нейроны делят свою территорию, это предполагает, что пластичность или расширение древних нейронных цепей реакции бегства, возможно, проложили путь для более крупных и сложных нейронных цепей бегства у млекопитающих.^[5]

После получения докторской степени в 2003 году Грей переехала в Калифорнию, чтобы завершить докторскую работу в Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе.^[1] Под наставничеством X. Уильям Янг, Грей переключила свое внимание на нейродегенеративные заболевания, в частности Болезнь Хантингтона.^[2] Грей был пионером в разработке новой модели мыши для HD, которая сейчас является преобладающей моделью мыши для HD, используемой во всем мире.^[1]

Одним из первых лабораторных проектов Грея была работа с командой над разработкой нового метода сортировки и идентификации генетически определенных популяций клеток.^[6] Она применила флюоресцентную сортировку клеток (FACS) к генетически меченным нейронам, а затем охарактеризовала их профили экспрессии генов.^[6] Они идентифицировали новый набор дифференциально экспрессируемых генов в двух подтипах базальных нейронов и обнаружили, что экспрессия Ebf1 имеет решающее значение для дифференцировки стриатонигральных нейронов, которые участвуют в HD.^[6]

В 2008 году Грей опубликовал первую авторскую статью в Журнал неврологии выделив разработанную ею новую модель трансгенных мышей для HD.^[7] Она добилась выражения мутанта Хантингтин белка у мышей с использованием вставки бактериальной искусственной хромосомы, экспрессирующей полноразмерный мутантный ген хантингтина человека.^[7] Мыши BACHD проявляли фенотипы HD, как поведенческие, так и невропатологические, и это стало надежной парадигмой in vivo для изучения патогенеза HD и эффективности лечения.^[7]

Карьера и исследования

В 2008 году Грей присоединился к Университет Алабамы Бирмингема Центр нейродегенерации и экспериментальной терапии (CNET) в отделении неврологии.^[3] Она стала стипендиатом Диксона и в течение двух лет была инструктором по неврологии, прежде чем в 2010 году ее повысили до должности доцента.^[3] Грей также связан с Центром глиальной биологии в медицине, Институтом мозга Эвелин Ф. Макнайт и Центром комплексной неврологии при UAB.^[3] Помимо своих исследовательских ролей, Грей является со-руководителем программы исследований бакалавриата Школы медицины в области биомедицинских наук (SIBS), а также входит в попечительский совет Американского общества болезней Хантингтона.^[8]

Грей из главного исследователя лаборатории сосредоточился на изучении роли астроцитов в HD.^[1] Она решила перенести свои исследования на глиальную биологию, чтобы понять роль глиальных клеток в HD.^[9] Исследования HD в основном сосредоточены на нейронах со средними шипами, но большинство клеток мозга представляют собой глии, и все чаще признается, что они вносят вклад в нейродегенерацию и патологические процессы в мозге.^[1] Грей использовала мышиную модель, которую она впервые использовала в своей постдокторской работе, для достижения специфической для клеточного типа экспрессии мутантного белка хантингтина, чтобы проанализировать, какой тип клеток играет и какую роль в патогенезе заболевания, и дополнительно проанализировать механизмы, посредством которых нейродегенерация происходит в специфически шипах полосатого тела нейроны и корковые пирамидные нейроны.^[9] Она также исследует возможности модификации глиотрансмиттеров для облегчения симптомов HD.^[1]

Астроциты при болезни Хантингтона

В 2013 году, вскоре после того, как Грей начала свою лабораторию в UAB, она обнаружила, что астроциты в BACHD-моделях HD у мышей наблюдается аберрантное высвобождение глутамата.^[10] Поскольку известно, что опосредованная глутаматом эксайтотоксичность повреждает нейроны, это открытие указывает на то, что астроциты играют потенциальную роль в патогенезе HD.^[10] Изучив механизмы аберрантного высвобождения глутамата в астроцитах BACHD, Грей и ее команда обнаружили, что у них повышен уровень митохондриального фермента пируваткарбоксилазы, но при этом не произошло никаких изменений в ферменте, который превращает глутамат в глутамин в клетке.^[10]

Затем Грей исследовал, необходима ли экспрессия мутантного хантингтина в астроцитах для проявления симптомов HD.^[11] Они использовали условный нокаут, чтобы избирательно предотвратить экспрессию мутантного хантингтина в астроцитах.^[11] Они обнаружили, что удаление мутантного хантингтина из астроцитов привело к значительному улучшению двигательных движений и психических симптомов, предполагая, что астроциты вносят вклад в патологию болезни при HD.^[11]

Поскольку лаборатория Грея установила очевидную роль астроцитов в патогенезе HD, они затем исследовали потенциальные механизмы, лежащие в основе роли астроцитов в HD.^[12] Сначала они изучали глиотрансмиссию и ингибировали комплекс SNARE в астроцитах, чтобы предотвратить экзоцитоз глиотрансмиттеров из астроцитов.^[12] Они обнаружили общее снижение поведенческих характеристик при выполнении определенных задач, когда комплекс SNARE в астроцитах был подавлен, хотя производительность вращающихся стержней улучшилась к 12-месячному возрасту, предполагая, что регионально-специфический подход может подчеркнуть роль конкретных популяций астроцитов в патогенезе HD.^[12]

Награды и отличия

100 лучших чернокожих ученых Америки 2020 года CellPress^[13]
Награда за развитие карьеры NINDS K01 2010^[14]
2008 Диксон ученый в области неврологии^[3]
2002-2002 NINDS F31 Премия Национальной исследовательской службы имени Рут Л. Киршштейн^[14]

Выберите публикации

King AC, Wood TE, Rodriguez E, Parpura V, Gray M. Дифференциальные эффекты SNARE-зависимой глиотрансмиссии на поведенческие фенотипы в модели болезни Хантингтона на мышах [опубликовано в Интернете перед печатью, 7 мая 2020 г.]. Exp Neurol. 2020; 330: 113358. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2020.113358^[12]
Чжу Ю., Шамблин И., Родригес Э. и др. Прогрессирующие сердечные аритмии и отклонения ЭКГ на мышиной модели болезни Хантингтона BACHD. Hum Mol Genet. 2020; 29 (3): 369-381. DOI: 10.1093 / hmg / ddz295^[12]
Грей М. Астроциты в болезни Хантингтона. Adv Exp Med Biol. 2019; 1175: 355-381. DOI: 10.1007 / 978-981-13-9913-8_14^[12]
Wood TE, Barry J, Yang Z, Cepeda C, Levine MS, Gray M. Уменьшение мутантного хантингтина в астроцитах замедляет прогрессирование болезни на мышиной модели условной болезни Хантингтона BACHD. Hum Mol Genet. 2019; 28 (3): 487‐500. DOI: 10.1093 / hmg / ddy363^[12]
Ли В., Рейес Р.К., Готтипати М.К. и др. Повышенное Са (2 +) - зависимое высвобождение глутамата из астроцитов на мышиной модели болезни Гентингтона BACHD. Neurobiol Dis. 2013; 58: 192‐199. DOI: 10.1016 / j.nbd.2013.06.002^[12]
Уильям Янг X, Грей М. Модели мышей для проверки доклинических кандидатов на болезнь Хантингтона. В: Lo DC, Hughes RE, ред. Нейробиология болезни Хантингтона: приложения к открытию лекарств. Бока-Ратон (Флорида): CRC Press / Taylor & Francis; 2011 г.^[12]
Грей М., Ширасаки Д.И., Сепеда С. и др. Полноразмерный мутантный гентингтин человека со стабильным полиглутаминовым повтором может вызывать прогрессирующий и селективный нейропатогенез у мышей BACHD. J Neurosci. 2008; 28 (24): 6182-6195. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0857-08.2008^[12]
Лю К.С., Грей М., Отто С.Дж., Фетчо-младший, Битти С.Е. Мутации в смертоносном seven / notch1a обнаруживают пластичность в цепи реакции на побег в процессе развития. J Neurosci. 2003; 23 (22): 8159-8166. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.23-22-08159.2003^[12]

Грей, Мишель. (2019). Астроциты при болезни Хантингтона. 10.1007 / 978-981-13-9913-8_14.

Ван, Нан и Грей, Мишель и Лу, Сяо-Хун и Кантл, Джеффри и Холли, Сандра и Грейнер, Эрин и Гу, Сяофэн и Ширасаки, Дина и Сепеда, Карлос и Ли, Юцин и Донг, Хунвэй и Левин, Майкл и Ян, X. (2014). Нейронные мишени для снижения экспрессии мутантного хантингтина с целью облегчения заболевания на мышиной модели болезни Хантингтона. Природная медицина. 20. 10,1038 / нм.3514.
Динг, Хюпинг и Файнберг, Наоми и Грей, Мишель и Якубиан, Тален. (2013). Сверхэкспрессия α-синуклеина подавляет транскрипцию 14-3-3θ. Журнал молекулярной нейробиологии: МН. 51. 10.1007 / s12031-013-0086-5.
Ширасаки, Дина и Грейнер, Эрин и Аль-Рамахи, Исмаэль и Грей, Мишель и Бунтхён, Пинмани и Гешвинд, Даниэль и Ботас, Хуан и Коппола, Джованни и Хорват, Стив и Лу, Джозеф и Ян, Сяомин. (2012). Сетевая организация протеомного интерактома Хантингтина в мозге млекопитающих. Нейрон. 75. 41-57. 10.1016 / j.neuron.2012.05.024.
Миллер, Джейсон и Аррасате, Монтсеррат и Брукс, Элизабет и Петерс-Либеу, Клэр и Леглейтер, Джастин и Хаттерс, Дэнни и Кертис, Джессика и Чунг, Кеннет и Кришнан, Прити и Митра, Сиддхарта и Виджаджа, Картика и Шаби, Бенджамин и Лотц, Грегор и Ньюхаус, Ивонн и Зонтаг, Эмили и Османд, Александр и Грей, Мишель и Туласирамин, Ванита и Сауду, Фредерик и Финкбайнер, Стивен. (2011). Идентификация видов полиглутаминового белка in situ, которые лучше всего предсказывают нейродегенерацию. Природа химическая биология. 7. 925-34. 10.1038 / nchembio.694.
Миллер, Джейсон и Аррасате, Монтсеррат и Брукс, Элизабет и Петерс-Либеу, Клэр и Леглейтер, Джастин и Хаттерс, Дэнни и Кертис, Джессика и Чунг, Кеннет и Кришнан, Прити и Митра, Сиддхарта и Виджаджа, Картика и Шаби, Бенджамин и Лотц, Грегор и Ньюхаус, Ивонн и Зонтаг, Эмили и Османд, Александр и Грей, Мишель и Туласирамин, Ванита и Сауду, Фредерик и Финкбайнер, Стивен. (2011). Дополнительный материал.
Кудо, Лили и Парфенова, Любовь и Рен, Гуйджи и В.И., Нэнси и Хуэй, Мария и Ма, Чжунцай и Лау, Кимбли и Грей, Мишель и Бардаг-Горце, Фавзия и Видау-Пазос, Мартина и Хуэй, Кун-Си и Карстен, Станислав. (2011). Пуромицин-чувствительная аминопептидаза (PSA / NPEPPS) препятствует развитию невропатологии у дважды трансгенных мышей HPSA / TAU P301L. Молекулярная генетика человека. 20. 1820-33 гг. 10.1093 / hmg / ddr065.
Грэм, Рона и Денг, Ю и Кэрролл, Джеффри и Вайд, Кульджит и Коуэн, Кэтрин и Пулади, Махмуд и Метцлер, Мартина и Биссада, Нагат и Ван, Лили и Фолл, Ричард и Грей, Мишель и Ян, Сяомин и Раймонд, Линн и Хайден, Майкл. (2010). Расщепление по сайту 586 аминокислоты каспазы-6 в мутантном хантингтине влияет на активацию каспазы-6 in vivo. Журнал неврологии: официальный журнал Общества неврологии. 30. 15019-29. 10.1523 / JNEUROSCI.2071-10.2010.
Карстен, Станислав и Парфенова, Любовь и Лау, Кимбли и В.И., Нэнси и Хуэй, Мария и Грей, Мишель и Ян, Сяомин и Хуэй, Кун-Си и Кудо, Лили. (2010). Избыточная экспрессия пуромицин-чувствительной аминопептидазы (PSA / NPEPPS) снижает растворимый тау-белок и задерживает развитие невропатологии у двойных трансгенных мышей PSA / TAU-P301L. Альцгеймер и деменция - ALZHEIMERS DEMENT. 6. 10.1016 / j.jalz.2010.05.923.
Кудо, Лили и В.И., Нэнси и Лау, Кимбли и Парфенова, Любовь и Хуэ, Мария и Грей, Мишель и Янг, Сяомин и Видау-Пазос, Мартина и Хуэй, Кун-Си и Карстен, Станислав. (2009). Влияние сверхэкспрессии пуромицин-чувствительной аминопептидазы на метаболизм белка TAU in vivo. Альцгеймер и деменция - ALZHEIMERS DEMENT. 5. 10.1016 / j.jalz.2009.04.978.
Лобо, Мэри Кей и Карстен, Станислав и Грей, Мишель и Гешвинд, Даниэль и Ян, Сяомин. (2006). Лобо МК, Карстен С.Л., Грей М, Гешвинд Д.Х., Ян XW. FACS-массив профилей подтипов проекционных нейронов полосатого тела в мозге молодых и взрослых мышей. Nat Neurosci 9: 443-452. Природа нейробиологии. 9. 443-52. 10.1038 / нн1654.