ApoA-1 Milano - ApoA-1 Milano

Аполипопротеин А-1 Милано (также ETC-216, сейчас же MDCO-216) является естественным мутировавший вариант аполипопротеин A1 белок найден в человеке HDL, то липопротеин частица, несущая холестерин из тканей в печень и связан с защитой от сердечно-сосудистые заболевания. ApoA1 Milano был впервые идентифицирован доктором Чезаре Сиртори в Милан, которые также продемонстрировали, что его присутствие значительно уменьшило сердечно-сосудистые заболевания, даже если это вызвало снижение уровня ЛПВП и увеличение триглицерид уровни.[1]

Открытие

Мутация ApoA-1 Milano была обнаружена Миланский университет исследователи после их исследования 1974 г. HDL / высоко триглицерид фенотип, представленный Валерио Даньоли из Лимоне-суль-Гарда, небольшая деревня на севере Италия.[2]:163 В то время в Лимоне проживало всего 1000 жителей, и когда были проведены анализы крови у всего населения деревни, мутация была обнаружена примерно у 3,5% местного населения.[2]:163 Мутация была связана с одним человеком, Джованни Помарелли,[3] который родился в селе в 1780 году и передал его своим потомкам.[4][2]:163[5] Для него характерна замена аргинин к цистеин в позиции 173 (197 для UniProt).[6] Мутация известна в однонуклеотидный полиморфизм (SNP) номенклатура как rs28931573.[7]

В 1990-х годах исследователи Седарс-Синайский медицинский центр показали, что инъекция синтетической версии мутантного ApoA-1 кроликам и мышам может обратить вспять сосудистый налет построить.[2]:164

Эффективность у мышей без Apo A-I / Apo E

Было показано, что Apo A-I Milano снижает атеросклероз в моделях на животных и в небольшой фазе 2 испытания на людях. Рекомбинантный аденоассоциированный вирус 8 (AAV8 ) опосредованный Apo A-I Milano генная терапия в сочетании с низко-холестерин рацион питания вызывает быструю и значительную регрессию атеросклероза у мышей.[8][9]

Эффективность у людей

Первое исследование использования мутанта ApoA-1 у людей было проведено в рамках трехстороннего сотрудничества между Миланский университет и компании Pharmacia и Upjohn в 1996 г., уделяя особое внимание лечению атеросклероз.[2]:164

Исследование ApoA-1 Milano, опубликованное в JAMA в 2003 г.,[10] было первым опубликованным плацебо-контролируемым испытанием на людях с двумя уровнями доз. Это было вторичное профилактическое испытание, в которое вошли люди, которые обратились в участвующую больницу с нестабильной стенокардией и согласились дать согласие на тщательное испытание, выходящее далеко за рамки обычного тестирования и лечения в клинической практике, для проверки того, является ли этот вариант белка ЛПВП, который был настолько эффективным. у животных, также будет работать у людей. Этот судебный процесс был инициирован Стивеном Ниссеном из Кливлендская клиника после подсказки Роджера Ньютона из Эсперион изучить эффекты мутантного белка, используя внутрисосудистое ультразвуковое исследование визуализация.[2]:164 Esperion предоставил протеин под кодовым названием ETC-216 на время испытания.[10]:2293

Использовать как лечение

Из-за его потенциальной эффективности было высказано предположение, что разработка синтетического ApoA-1 Milano может быть ключевым фактором в искоренении ишемическая болезнь сердца.[11]

Esperion Therapeutics, высокотехнологичный стартап венчурного капитала, продемонстрировал эффективность как на животных, так и на людях, потратив многие миллионы долларов за несколько лет на проведение одного испытания на людях, которое показало впечатляющую и быструю эффективность благодаря ВСУЗИ коронарных артерий. Однако в ходе проекта они произвели достаточно ApoA-1 Milano для частичного лечения тридцати из сорока пяти человек, участвовавших в рандомизированном исследовании, давая им по одной еженедельной дозе в течение пяти недель. Результаты исследования были опубликованы в JAMA (5 ноября 2003 г.).[10]

В надежде разработать более эффективное лечение, чем их текущий продукт Липитор, Pfizer приобрела и внедрила Esperion незадолго до того, как JAMA опубликовала результаты исследования Apo A-1 Milano.[нужна цитата ]

В настоящее время в продаже отсутствуют препараты на основе ApoA-1 Milano. Права на ApoA-1 Milano были приобретены в 2003 г. Pfizer. Клинически известен как ETC-216, компания Pfizer не продвигала испытания вперед, вероятно, потому, что производство сложного белка очень дорогое и его необходимо вводить. внутривенно, что ограничивает его применение по сравнению с пероральными препаратами.[12][13]

Последующее развитие

Pfizer после CETP агент торцетрапиб потерпели неудачу в крупном испытании на безопасность людей, решили уйти с рынка сердечно-сосудистых заболеваний в 2008 году, хотя они продолжают активно продавать липитор.

Esperion, проданный компанией Pfizer в 2008 году,[14] вернулся в бизнес и продолжает работать над терапией миметиками ЛПВП.[15] Компания заключила соглашение с TransGenRx в качестве источника белка.[16]

В Калгари SemBioSys Генетика Inc. была биотехнологической компанией, которая использовала сафлор для разработки коммерческих объемов ApoA-1 Milano.[нужна цитата ] 11 октября 2011 года компания SemBioSys Genetics подписала соглашение о коммерциализации нескольких продуктов и сотрудничестве с Tasly Pharmaceuticals Тяньцзиня (Китай). В мае 2012 года SemBioSys прекратила свою деятельность и объявила, что Tasly расторгла договор.[17]

22 декабря 2009 г. [2] объявила, что заключила эксклюзивное всемирное лицензионное соглашение с Pfizer Inc. на ApoA-I Milano, которое затем переименовали в MDCO-216.[18][19]

12 июля 2010 года компания «Медикаменты» подписала контракт на разработку и производство фармацевтических препаратов с OctoPlus (голландская компания по доставке и разработке лекарств) на разработку процесса и клиническое производство MDCO-216.[20] После того, как пробное исследование не дало достаточно значимых результатов по сравнению с другими тестируемыми препаратами, в 2016 году The Medicines Company прекратила разработку MDCO-216.[21]

Cardigant Medical - биотехнологическая компания из Лос-Анджелеса.[когда? ] работает над коммерциализацией ApoA-1 Milano для лечения различных сосудистых заболеваний.

Рекомендации

  1. ^ Франческини Г., Сиртори Ч. Р., Капурсо А., Вайсграбер К. Х., Мэли Р. В. (1980). «Апопротеин A-IMilano. Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности со значительными модификациями липопротеинов и без клинического атеросклероза в итальянской семье». J. Clin. Вкладывать деньги. 66 (5): 892–900. Дои:10.1172 / JCI109956. ЧВК  371523. PMID  7430351.
  2. ^ а б c d е ж Ли, Джи Джек (2009). Триумф сердца: история статинов. Издательство Оксфордского университета. ISBN  9780195323573.
  3. ^ Мо II, Томас Х. (5 ноября 2003 г.). «Лекарство от болезней сердца под названием« Прорыв »». Лос-Анджелес Таймс.
  4. ^ "Итальянский ген питает надежду на прочистку артерий". 17 октября 1994 г.
  5. ^ Гуаландри В., Франческини Дж., Сиртори ЧР и др. (1985). «Идентификация апопротеина AIMilano полного родства и свидетельство доминантной генетической передачи». Являюсь. J. Hum. Genet. 37 (6): 1083–97. ЧВК  1684746. PMID  3936350.
  6. ^ Вайсграбер К.Х., Ралл С.К., Берсот Т.П., Мэли Р.В., Франческини Г., Сиртори С.Р. (25 февраля 1983 г.) «Аполипопротеин A-IMilano. Обнаружение нормального A-I у пораженных субъектов и доказательства наличия цистеина для замены аргинина в варианте A-I» (PDF). J. Biol. Chem. 258 (4): 2508–13. PMID  6401735.
  7. ^ "Отчет rs28931573 RefSNP". dbSNP - NCBI.
  8. ^ Ван Л., Тиан Ф., Ариас А., Ян М., Шарифи Б. Г., Шах П. К. (2015). «Сравнительные эффекты снижения липидов, вызванного диетой, по сравнению со снижением липидов вместе с генной терапией Apo AI Milano на регресс атеросклероза». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии. 21 (3): 320–328. Дои:10.1177/1074248415610216. PMID  26499098.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  9. ^ Ван Л., Тиан Ф, Ариас А., Ян М., Шарифи Б.Г., Шах П.К. (2016). «Сравнительные эффекты снижения липидов, вызванного диетой, по сравнению с понижением липидов вместе с генной терапией Apo A-I Milano на регресс атеросклероза». J Cardiovasc Pharmacol Ther. 21 (3): 320–328. Дои:10.1177/1074248415610216. PMID  26499098.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  10. ^ а б c Nissen, Steven E .; Цунода, Таро; и другие. (5 ноября 2003 г.). «Эффект рекомбинантного ApoA-I Milano на коронарный атеросклероз у пациентов с острыми коронарными синдромами». JAMA. 290 (17): 2292–300. Дои:10.1001 / jama.290.17.2292. PMID  14600188.открытый доступ
  11. ^ "Что делать с новым растворителем зубного налета?".
  12. ^ ERASE: Обещание новых миметических шоу HDL, S Hughes, 2007, Heartwire
  13. ^ http://www.drugdevelopment-technology.com/projects/etc/ ETC-216 - Фосфолипидная терапия для пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)
  14. ^ url =http://www.ace-event.org/RNewtonAcePresentation.pdf[постоянная мертвая ссылка ]
  15. ^ "Кандидаты в продукты Esperion". Архивировано из оригинал на 17.08.2009.
  16. ^ «Технология протеиновой терапии TransGenRx для поддержки исследований, связанных с терапией на основе ЛПВП на основе протеина, в Esperion». Архивировано из оригинал 13 февраля 2012 г.
  17. ^ «SemBioSys объявляет результаты за первый квартал и предоставляет обновленную информацию о деятельности». 15 мая 2012 г.
  18. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 08.08.2010. Получено 2010-08-24.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  19. ^ «Компания по лекарствам приобретает ApoA-I Milano у Pfizer». 22 декабря 2009 г.[постоянная мертвая ссылка ]
  20. ^ [1]
  21. ^ «Компания« Медикаменты »прекращает разработку MDCO-216, своего исследуемого промотора оттока холестерина | Компания« Медикаменты »». www.themedicinescompany.com. Архивировано из оригинал на 2017-10-09. Получено 2018-06-05.

внешняя ссылка