Бесипирдин - Besipirdine

Бесипирдин
Besipirdine structure.png
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: внеплановый
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC16ЧАС17N3
Молярная масса251.333 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Бесипирдин (гидрохлорид безипирдина или HP749), индол-замещенный аналог 4-аминопиридина, представляет собой ноотропный препарат, разработанный для лечения Болезнь Альцгеймера (ОБЪЯВЛЕНИЕ).[1][2]

История

Бесипирдин впервые был рассмотрен для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР ). Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. (Hoecst AG) в июле 1993 года подала патент на использование N- (пиридинил) -1H-индол-1-аминов, включая бесипирдин, для лечения ОКР, что подтверждается предварительными данными, полученными в ходе исследований на крысах. Патент США 5356910 A . В 1995 году Hoechst AG подала патент на производство бесипирдина, на этот раз описав его улучшающие память, болеутоляющие и антидепрессивные свойства. Патент США 5459274 A . В связи с увеличением количества исследований бесипирдина, раскрывающего его влияние на холинергическую систему, в следующем году Hoechst AG подала патент на защиту замещенных н- (пиррол-1-ил) пиридинаминов в качестве противосудорожных средств.A1 заявка WO 1997004777 A1, Huger FP, Kongasamut S, Smith CP, Tang L, «Использование незамещенных и замещенных н- (пиррол-1-ил) пиридинаминов в качестве противосудорожных средств», опубликовано 13 февраля 1997 г., переуступлено Hoechst Marion Roussel Inc. . В разгар фазы II клинических исследований бесипирдина при болезни Альцгеймера компания Hoechst AG объединилась с Рона-Пуленк S.A. сформировать Авентис Фарма Лимитед. В рамках новой компании Aventis бесипирдин в конечном итоге не прошел клинические испытания III фазы из-за серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, которые наблюдались у нескольких пациентов в отдельных исследованиях.[1][3] В январе 2004 г. UroGene приобрела эксклюзивные права на разработку и коммерциализацию бесипирдина у компании Aventis с целью изучения его применения в урологии.Заявка A1 WO 2005035496 A1, Dubberke S, Hanna RD, Lee GE, Mueller-Lehar J, Utz R, Weiberth F, «Процесс получения n-амино-замещенных гетероциклических соединений», опубликовано 21 апреля 2005 г., переуступлено Aventis Pharma Inc. . В феврале 2007 года UroGene подала собственный патент, защищающий кристаллическую форму хлоргидрата безипирдина, процесс его производства и его применение в фармацевтической сфере. В настоящее время препарат находится в стадии разработки III для лечения дисфункции нижних мочевыводящих путей.A2 Заявка WO 2007096777 A2, Bienayme H, Ferte J, «Кристаллическая форма хлоргидрата безипирдина, процесс его получения и его использование», опубликовано 30 августа 2007 г., передано Urogene .

Механизм действия

Как член аминопиридин класса, бесипирдин усиливает высвобождение ацетилхолин путем блокировки М-каналы, напряжение закрытого типа K+ каналы, увеличивающие возбуждение нейронов за счет деполяризации клетки.[1][3][4][5] Кроме того, бесипирдин противодействует норадренергическим рецептор α2, увеличивая электрически стимулированные и спонтанные [3H] высвобождение норэпинефрина из срезов кортикальной ткани и ингибирование поглощения норадреналина.[1][3][4][5][6][7] Точный путь еще не выяснен, но было показано, что бесипирдин не открывает натриевые каналы, поэтому его последующее влияние на высвобождение норэфинефрина может быть связано с Ca2+-независимый.[8] Дальше, [3Высвобождение H] норэпинефрина, по-видимому, зависит от частоты и концентрации бесипирдина, поскольку более высокая частота стимуляции вызывает зависимое от концентрации ингибирование потенциал-зависимого K+ каналов, что приводит к угнетению высвобождения норэпинефрина.[6][9]

Медицинское использование

Болезнь Альцгеймера

Наиболее успешными методами лечения AD были стратегии, нацеленные на холинергическая активность в центральной нервной системе, например ингибиторы ацетилхолинэстеразы.[1] Другие методы лечения нацелены на адренергическая система и было показано, что они улучшают дефицит памяти, связанный с AD. Было высказано предположение, что одновременное лечение холинергического и адренергического дефицита будет более эффективным, чем лечение, направленное только на отдельные системы. Было показано, что бесипирдин воздействует на дисфункциональную холинергическую и адренергическую системы при болезни Альцгеймера.[1][3][4][5] Он был предложен как противосудорожное средство из-за его адренергических эффектов. Его воздействие на холинергическую систему может улучшить память и когнитивные нарушения, симптомы болезни Альцгеймера.[6][10]

Другой

Изначально Бесипирдин был предложен для лечения ОКР из-за его воздействия на адренергическую и серотонинергическую системы.[11] Исследования бесипирдина "in vitro" показали его эффективность в ингибирование обратного захвата серотонина в добавление к обратный захват норадреналина.[9][11] «In vivo» бесипирдин показал эффективность в снижении полидипсии, вызванной расписанием (SIP), у крыс.[12] Противосудорожные свойства препарата в конечном итоге побудили Hoechst AG использовать его в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера. После прекращения его применения в середине 1990-х годов бесипирдин был переоценен как пероральное средство для лечения. Гиперактивность мочевого пузыря (OAB) и в настоящее время проходит фазу III клинических испытаний под руководством UroGene.[13][14] Интерес к бесипирдину как к лечению ГАМП был вызван его известными эффектами на адренергическую систему. В отдельных исследованиях бесипирдин показал большую эффективность, чем дулоксетин по емкости мочевого пузыря, объем мочеиспускания, интервал между сокращениями и повышение ЭМГ-активности поперечно-полосатого сфинктера.[13][15]

Фармакология

Бесипирдин в первую очередь усиливает холинергическую и адренергическую нейротрансмиссию в центральной нервной системе. Применяется перорально.[2][3][4] в максимально переносимой дозе (MTD) 50 мг BID.[1][2][3][16] В клинических испытаниях фазы II пациентам вводили дозу бесипирдина 5 или 20 мг BID.[1][2][3] Его N-деспропиловый метаболит, P86-7480, проявляет временные сосудосуживающие эффекты, вызывая прессорный эффект 16 ± 4 мм рт. Ст. После внутривенного введения 0,1 мг / кг на моделях обезьян, крыс и собак.[3][4][17]

Фармакокинетика

Фармакокинетика бесипирдина изучалась на обезьянах в сознании. Расчетный период полувыведения (т1/2) бесипирдина и P86-7480 после перорального приема в дозах 10, 20 и 40 мг / кг составляет 7,4 ± 2,1 часа. Т1/2 после внутривенного введения 10 мг / кг - 1,5 часа. Бесипирдин выводится через почки в концентрации 0,13 ± 0,04 мл / мин / кг; только 1% введенной дозы выводится через почки.[4] У человека при дозах до 30 мг t1/2 безипирдина и P86-7480 были рассчитаны как 3 часа и 5,5-7 часов соответственно. Пиковые концентрации бесипирдина и P86-7480 в плазме были рассчитаны как 1,5–2 часа и 2–3 часа соответственно.[3]

Побочные эффекты

Сообщается, что бесипирдин хорошо переносится. Более серьезные побочные эффекты, такие как брадикардия и постуральная гипотензия, возможно, была результатом высокого соотношения адренергической и холинергической активности, вызванного метаболитом P86-7480, который оказывает прямое сосудосуживающее действие.[1][3] Некоторые исследования предполагают, что эффекты бесипирдина на когнитивные функции обратимы после прекращения лечения, что указывает на то, что эффективность препарата в первую очередь симптоматическая, а не нейропротекторная.[1]

Общий

  • Тошнота и рвота[3]
  • Сухость во рту[3]
  • Головная боль[3]
  • Сыпь[3]
  • Заболевание глаз[3]
  • Частое мочеиспускание[3]
  • Изъязвление рта[3]
  • Потеря аппетита[1]
  • Головокружение[1]
  • Парестезия[3]
  • Общая боль[3]

Сердечно-сосудистые

  • Брадикардия[3]
  • Постуральная гипотензия[3]
  • Преждевременные сокращения желудочков[3]
  • Стенокардия[3]
  • Аритмия[3]

Желудочно-кишечный тракт

  • Желудочно-кишечные расстройства[3]
  • Метеоризм[3]
  • Запор[3]

Спать

  • Бессонница[1]
  • Сонливость[3]

Психологические

  • Изменения настроения[1][3]
  • Агитация[1]
  • Нервозность[1]
  • Ненормальное мышление[1]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q Хафф, Ф. Дж .; Antuono, P.G .; Delagandara, J.E .; McDonald, M.A .; Катлер, Н.Р .; Cohen, S. R .; Green, R.C .; Землан, Ф. П .; Crismon, M. L .; Альтер, М; Шипли, Дж. Э .; Райхман, В. Э. (1996). «Исследование лечения и отмены бесипирдина при болезни Альцгеймера». Болезнь Альцгеймера и связанные с ней заболевания. 10 (2): 93–102. Дои:10.1097/00002093-199601020-00007. PMID  8727171.
  2. ^ а б c d Hsu, R. S .; Dileo, E.M .; Chesson, S.M .; Klein, J. T .; Эффланд Р. К. (1991). «Определение HP 749, потенциального терапевтического агента для болезни Альцгеймера, в плазме с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии». Журнал хроматографии. 572 (1–2): 352–9. Дои:10.1016/0378-4347(91)80503-5. PMID  1818073.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac Sramek, J. J .; Viereck, C .; Джейкоб Хафф, Ф .; Wardle, T .; Hourani, J .; Стюарт, Дж. А .; Катлер, Н. Р. (1995). «Переходное» (безопасность / переносимость) исследование бесипирдина гидрохлорида у пациентов с болезнью Альцгеймера ». Науки о жизни. 57 (12): 1241–8. Дои:10.1016 / 0024-3205 (95) 02068-Т. PMID  7674813.
  4. ^ а б c d е ж Hubbard, J. W .; Hsu, R. S .; Гриффитс, L; Натараджан, К; Дин, Р. Dileo, E.M .; Хинтце, Т. Х. (1995). «Фармакокинетика и сердечно-сосудистая фармакодинамика HP 749 (бесипирдин HCl) и метаболита P86-7480 у обезьяны в сознании». Журнал клинической фармакологии. 35 (7): 688–96. Дои:10.1002 / j.1552-4604.1995.tb04109.x. PMID  7560249.
  5. ^ а б c Klein, J. T .; Дэвис, L; Olsen, G.E .; Wong, G. S .; Huger, F. P .; Smith, C.P .; Петко, В. В .; Cornfeldt, M; Wilker, J.C .; Blitzer, R.D .; Ландау, Э; Арутюнян, В; Martin, L. L .; Эффланд, Р. К. (1996). «Синтез и взаимосвязь структура-активность N-пропил-N- (4-пиридинил) -1H-индол-1-амина (бесипирдин) и родственных аналогов в качестве потенциальных терапевтических агентов при болезни Альцгеймера». Журнал медицинской химии. 39 (2): 570–81. Дои:10.1021 / jm9506433. PMID  8558529.
  6. ^ а б c Tang, L .; Конгсамут, С. (1996). «Частотно-зависимое ингибирование высвобождения нейромедиатора бесипирдином и HP 184». Европейский журнал фармакологии. 300 (1–2): 71–4. Дои:10.1016/0014-2999(96)00002-7. PMID  8741167.
  7. ^ Francis, P.T .; Палмер, А. М .; Снейп, М; Уилкок, Г. К. (1999). «Холинергическая гипотеза болезни Альцгеймера: обзор прогресса». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии. 66 (2): 137–47. Дои:10.1136 / jnnp.66.2.137. ЧВК  1736202. PMID  10071091.
  8. ^ Вагнер, К. Д .; Тейчер, М. Х. (1991). «Литий и выпадение волос в детстве». Психосоматика. 32 (3): 355–6. Дои:10.1016 / S0033-3182 (91) 72077-X. PMID  1909035.
  9. ^ а б Smith, C.P .; Huger, F. P .; Петко, В .; Конгсамут, С. (1994). «HP 749 усиливает кальций-независимое высвобождение [3H] норэпинефрина из кортикальных срезов и синаптосом крыс». Нейрохимические исследования. 19 (10): 1265–70. Дои:10.1007 / BF01006816. PMID  7891842.
  10. ^ Тан, L; Smith, C.P .; Huger, F. P .; Kongsamut, S (1995). «Влияние бесипирдина на потенциал-зависимые натриевые каналы». Британский журнал фармакологии. 116 (5): 2468–72. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1995.tb15097.x. ЧВК  1909035. PMID  8581286.
  11. ^ а б Woods-Kettelberger, A.T .; Smith, C.P .; Corbett, R; Szewczak, M. R .; Roehr, J. E .; Борес, Г. М .; Klein, J. T .; Kongsamut, S (1996). «Бесипирдин (HP 749) снижает полидипсию, вызванную расписанием, у крыс». Бюллетень исследований мозга. 41 (2): 125–30. Дои:10.1016 / s0361-9230 (96) 00163-3. PMID  8879677.
  12. ^ Platt, B; Beyer, C.E .; Schechter, L.E .; Розенцвейг-Липсон, S (2008). "График-индуцированная полидипсия: крысиная модель обсессивно-компульсивного расстройства". В Жаклин Н. Кроули (ред.). Текущие протоколы в неврологии. Глава 9. С. Раздел 9.27. Дои:10.1002 / 0471142301.ns0927s43. ISBN  0-471-14230-1. PMID  18428677.
  13. ^ а б Pérez-Martínez, F.C .; Vela-Navarrete, R; Вирседа, Дж; Ocaña, A. V .; Lluel, P; Рекик, М; Bienaymé, H; Ферте, Дж; Аттали, П; Палеа, S (2011). «Кролик под наркозом галотаном: новая экспериментальная модель для проверки воздействия бесипирдина и дулоксетина на функцию нижних мочевыводящих путей». Urologia Internationalis. 86 (2): 210–9. Дои:10.1159/000321226. PMID  21071917.
  14. ^ Sacco E, Bientinesi R (апрель 2012 г.). «Перспективы фармакологического лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря». Европейский урологический обзор. 7 (2): 120–6.
  15. ^ Haab F, Vela-Navarrete R, Perez-Martinez F, Castilla-Reparaz C, Ferte J, Bienayme H, Attali P. «Влияние бесипирдина на вызванное уксусной кислотой раздражение мочевого пузыря у кроликов. Сравнение с дулоксетином» (PDF). ICS.
  16. ^ Катлер, Н.Р .; Sramek, J. J .; Viereck, C .; Стюарт, Дж .; Хафф, Ф. Дж. (1995). «Переносимость и фармакодинамика бесипирдина при болезни Альцгеймера». Биологическая психиатрия. 37 (9): 643. Дои:10.1016 / 0006-3223 (95) 94593-Л.
  17. ^ Hubbard, J. W .; Nordstrom, S.T .; Smith, C.P .; Брукс, К. М .; Лоус-Рикер, L; Чжоу, L; Варгас, Х. М. (1997). «Альфа-адренергическая активность и сердечно-сосудистые эффекты бесипирдина HCl (HP 749) и метаболита P7480 in vitro и у крыс и собак в сознании». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 281 (1): 337–46. PMID  9103515.