Рецептор семейства CD28 - CD28 family receptor

Левое изображение представляет собой визуализацию CD28, прикрепленного к Т-клетке, взаимодействующей при костимуляции с В7, чтобы активировать Т-клетку и стимулировать иммунный ответ.

Рецепторы семейства CD28 являются группой регулирующих рецепторы клеточной поверхности выражено на иммунные клетки. Семейство CD28, в свою очередь, является подгруппой суперсемейство иммуноглобулинов.[1]

Два члена семьи, CD28 и ICOS, действуют как позитивные регуляторы Т-клетка функции, а еще три, BTLA,[2] CTLA-4 и ПД-1 действуют как ингибиторы.[1] Лиганды семейства рецепторов CD28 включают: Семья В7 белки.[3]

Рецепторы CD28 играют роль в развитии и пролиферации Т-клеток.[4] Рецепторы CD28 усиливают сигналы от рецепторов Т-клеток (TCR), чтобы стимулировать иммунный ответ.[5] и противовоспалительный ответ на регуляторные Т-клетки. Посредством стимулирования функции Т-клеток рецепторы CD28 позволяют эффекторным Т-клеткам бороться с опосредованным регуляторными Т-клетками подавлением со стороны адаптивного иммунитета. Рецепторы CD28 также вызывают предотвращение спонтанного аутоиммунитета.

Функция

Рецепторы CD28 помогают в других процессах Т-клеток, таких как ремоделирование цитоскелета, выработка цитокинов и хемокинов и внутриклеточные биохимические реакции (то есть фосфорилирование, передача сигналов транскрипции и метаболизм), которые являются ключевыми для пролиферации и дифференцировки Т-клеток. Лигирование рецепторов CD28 вызывает эпигенетические, транскрипционные и посттрансляционные изменения в Т-клетках. В частности, костимуляция CD28 контролирует многие аспекты Т-клеток, одним из которых является экспрессия генов провоспалительных цитокинов. Конкретный ген цитокина кодирует IL-2, который влияет на пролиферацию, выживание и дифференцировку Т-клеток. Отсутствие костимуляции CD28 приводит к потере продукции IL-2, что приводит к анергии Т-клеток.[6] Кроме того, лигирование CD28 вызывает метилирование аргинина для многих белков. CD28 также управляет транскрипцией в Т-клетках и производит сигналы, которые приводят к выработке ИЛ-2 и регуляции Bcl-xL, антиапоптотического белка, которые необходимы для выживания Т-клеток.[7] Рецепторы CD28 можно увидеть на 80% CD4 + и 50% CD8 + Т-клеток человека, у которых этот процент уменьшается с возрастом.[8]

Клиническое значение

Рак

Некоторые раковые клетки избегают разрушения иммунной системой через чрезмерное выражение лигандов B7, которые связываются с ингибирующими рецепторами членов семейства CD28 на иммунных клетках.[9] Антитела направлен против членов семьи CD28 CTLA-4, ПД-1, или их лиганды B7 действуют как ингибиторы контрольных точек побороть опухоль иммунная толерантность и клинически используются в иммунотерапия рака.[9]

Кроме того, генно-инженерные Т-клетки, содержащие CD28 и CD137, могут быть использованы в молекулярно-направленном терапевтическом ответе на тип карцином, называемый мезотелином. Эти Т-клетки обладают высоким сродством к человеческому мезотелину. При стимуляции мезотелином Т-клетки пролиферируют, экспрессируют антиапоптотический ген и секретируют цитокины с помощью экспрессии CD28. При введении мышам с уже существующими опухолями эти Т-клетки полностью удаляют опухоли. Присутствие CD137 в клетках поддерживает устойчивость сконструированных Т-клеток. Это взаимодействие между сконструированными Т-клетками с CD28 и CD137 имеет важное значение для иммунотерапии и показывает многообещающее направление Т-лимфоцитов на опухолевые антигены и изменение микросреды опухоли для мезотелина.[10]

ВИЧ

Путь CD28 является мишенью вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), поскольку вирус поражает большое количество нормальных клеток. CD28 влияет на транскрипцию и стабильность интерлейкина-2 и IFN-γ, цитокинов, которые важны для иммунитета и стимулируют NK-клетки. ВИЧ изменяет передачу сигналов CD28, а также клетки CD8. В результате у людей с ВИЧ снижается уровень CD8-клеток, экспрессирующих CD28. Что касается субъектов с вирусом гепатита C (HCV) и ВИЧ, уровни CD8-клеток также снижаются. Передача сигналов CD28 играет большую роль в адаптивном ответе на ВГС и может увеличивать заболеваемость коинфекцией ВГС / ВИЧ у субъекта.[11] CD28 индуцирует секрецию IL-2, что увеличивает стабильность мРНК IL-2. Костимуляция CD28 влияет на экспрессию ключевых генов, участвующих в дифференцировке Т-клеток. Tat, регуляторный белок, регулирующий транскрипцию вируса, увеличивает транскрипцию дцДНК ВИЧ. Костимуляция CD28 с помощью белка Tat может способствовать хронической гиперактивации иммунной системы, наблюдаемой у ВИЧ-инфицированных людей. Таким образом, CD28 является неотъемлемой частью терапевтических средств против инфекции и патогенеза ВИЧ.[12]

Гипериндуцированные воспалительные цитокины

Связывание CD28 с суперантигенами может вызывать сверхэкспрессию воспалительных цитокинов, что может быть вредным. Когда CD28 взаимодействует с колигандом B7-2, эти суперантигены вызывают гиперактивацию Т-клеток. Суперантигены могут формировать эту сверхэкспрессию, контролируя взаимодействия между MHC-II и TCR, а также увеличивая костимулирующие взаимодействия B7-2 и CD28. Это опасно, поскольку избыточная экспрессия воспалительных цитокинов может вызвать токсический шок у человека.[13]

Рекомендации

  1. ^ а б Арка Р.Х., Грин Дж. М. (2012). «Глава 16: Костимулирующие молекулы при активации и трансплантации Т-клеток: Раздел 2: Семейство рецепторов CD28». В Burlingham WJ, Wilkes DS (ред.). Иммунобиология трансплантации органов. Бостон, Массачусетс: Springer США. С. 292–8. ISBN  978-1-4419-8999-4.
  2. ^ Каррено Б.М., Коллинз М. (октябрь 2003 г.). «BTLA: новый ингибирующий рецептор с B7-подобным лигандом». Тенденции в иммунологии. 24 (10): 524–7. Дои:10.1016 / j.it.2003.08.005. PMID  14552835.
  3. ^ Каррено Б.М., Коллинз М. (2002). «Семейство лигандов B7 и его рецепторы: новые пути костимуляции и ингибирования иммунных ответов». Ежегодный обзор иммунологии. 20: 29–53. Дои:10.1146 / annurev.immunol.20.091101.091806. PMID  11861596.
  4. ^ Вакамацу Э, Омори Х, Охцука С., Огава С., Грин Дж. М., Абэ Р. (сентябрь 2018 г.). «Подмножества регуляторных Т-клеток по-разному зависят от CD28 в отношении их пролиферации». Молекулярная иммунология. 101: 92–101. Дои:10.1016 / j.molimm.2018.05.021. PMID  29909367.
  5. ^ Morin SO, Giroux V, Favre C, Bechah Y, Auphan-Anezin N, Roncagalli R и др. (Июль 2015 г.). «В отсутствие своего цитозольного домена молекула CD28 по-прежнему способствует активации Т-клеток». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 72 (14): 2739–48. Дои:10.1007 / s00018-015-1873-7. ЧВК  4826669. PMID  25725801.
  6. ^ Томас Р.М., Гао Л., Уэллс А.Д. (апрель 2005 г.). «Сигналы от CD28 индуцируют стабильную эпигенетическую модификацию промотора IL-2». Журнал иммунологии. 174 (8): 4639–46. Дои:10.4049 / jimmunol.174.8.4639. PMID  15814687.
  7. ^ Esensten JH, Helou YA, Chopra G, Weiss A, Bluestone JA (май 2016 г.). «Костимуляция CD28: от механизма к терапии». Иммунитет. 44 (5): 973–88. Дои:10.1016 / j.immuni.2016.04.020. ЧВК  4932896. PMID  27192564.
  8. ^ Esensten JH, Helou YA, Chopra G, Weiss A, Bluestone JA (май 2016 г.). «Костимуляция CD28: от механизма к терапии». Иммунитет. 44 (5): 973–88. Дои:10.1016 / j.immuni.2016.04.020. ЧВК  4932896. PMID  27192564.
  9. ^ а б Леунг Дж., Сух В.К. (декабрь 2014 г.). «Семейство CD28-B7 в противоопухолевом иммунитете: новые концепции в иммунотерапии рака». Иммунная сеть. 14 (6): 265–76. Дои:10.4110 / дюйм 2014.14.6.265. ЧВК  4275384. PMID  25550693.
  10. ^ Карпенито С., Милоне М.К., Хассан Р., Симонет Дж. К., Лакхал М., Сухоски М.М. и др. (Март 2009 г.). «Контроль крупных установленных ксенотрансплантатов опухолей с генетически перенаправленными человеческими Т-клетками, содержащими домены CD28 и CD137». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (9): 3360–5. Bibcode:2009PNAS..106.3360C. Дои:10.1073 / pnas.0813101106. ЧВК  2651342. PMID  19211796.
  11. ^ Йонкерс Н.Л., Родригес Б., Пост А.Б., Асаад Р., Джонс Л., Ледерман М.М. и др. (Август 2006 г.). «Коинфекция ВИЧ нарушает опосредованную CD28 костимуляцию CD8-специфических клеток вируса гепатита С». Журнал инфекционных болезней. 194 (3): 391–400. Дои:10.1086/505582. PMID  16826489.
  12. ^ Отт М., Эмилиани С., Ван Линт С., Гербейн Дж., Ловетт Дж., Чирмуле Н. и др. (Март 1997 г.). «Иммунная гиперактивация ВИЧ-1-инфицированных Т-клеток, опосредованная Tat и путем CD28». Наука. 275 (5305): 1481–5. Дои:10.1126 / science.275.5305.1481. PMID  9045614.
  13. ^ Леви Р., Ротфогель З., Хиллман Д., Попугайло А., Арад Дж., Ужин Е. и др. (Октябрь 2016 г.). «Суперантигены гипериндуцируют воспалительные цитокины за счет усиления взаимодействия костимулирующих рецепторов B7-2 / CD28». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 113 (42): E6437 – E6446. Дои:10.1073 / pnas.1603321113. ЧВК  5081635. PMID  27708164.