Каллистатин А - Callystatin A - Wikipedia

Каллистатин А
CallystatinA.jpg
Имена
Имена ИЮПАК
(6R) -6 - ((1E, 3Z, 5R, 7E, 9E, 11R, 13S, 14R, 15S) -3-этил-14-гидрокси-5,9,11,13,15-пентаметил-12-оксогептадека -1,3,7,9-тетраен-1-ил) -5,6-дигидро-2H-пиран-2-он
ИЛИ ЖЕ
(2R) -2 - [(1E, 3Z, 5R, 7E, 9E, 11R, 13S, 14R, 15S) -3-этил-14-гидрокси-5,9,11,13,15-пентаметил-12-оксогептадека -1,3,7,9-тетраенил] -2,3-дигидропиран-6-он
Другие имена
(-) - Каллистатин А
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
MeSHА (-) - Каллистатин А
Характеристики
C29ЧАС44О4
Молярная масса456,6573 г / моль
Плотность1,022 г / см3
Точка кипения 622 ° C (1152 ° F, 895 К) при 760 мм рт.
Опасности
точка возгорания 196 ° С (385 ° F, 469 К)
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Каллистатин А это поликетид натуральный продукт из лептомицин семья вторичные метаболиты. Впервые выделен в 1997 г. из морской губки. Каллиспонгия усеченная который был собран с островов Гото в префектуре Нагасаки в Японии группой Кобаяси.[1] С тех пор его абсолютная конфигурация была выяснена.[2] и каллистатин A, как было обнаружено, обладает противогрибковой и противоопухолевой активностью с чрезвычайной эффективностью в отношении клеток KB эпидермоидной карциномы человека (IG50 = 10 пг / мл) и клеток лимфоцитарного лейкоза Ll210 мыши (IG50 = 20 пг / мл).[3]

Обзор

Кобаяши и др. al изолировал каллистатин А в 1997 г. из морской губки. Каллиспонгия усеченная с помощью ацетон добыча.[1] Эта морская губка была обнаружена недалеко от островов Гото в префектуре Нагасаки в Японии. Кобаяши также сообщил о выделении каллистатина А из другой морской губки. Stelletta sp. и неопознанный морской оболочка, оба из которых были собраны в том же месте, что и Каллиспонгия усеченная.[1] Возможно, между этими микроорганизмами существует симбиотическая связь, которая может объяснить их биосинтез каллистатина А.[1]

Каллиспонгия усеченная

Семейство молекул лептомицина, к которому принадлежит каллистатин, включает несколько хорошо известных молекул с цитотоксическими свойствами.[1][4] такие как лептомицины А и В,[5][6] ангуиномицины А и В,[7] казусамицин,[8] и лептофуранины A-D.[9] Все эти молекулы были выделены из различных штаммов Streptomyces sp. и имеют общий структурный мотив, состоящий из концевой α, β-ненасыщенной лактоновой группы, присоединенной к длинной цепи ненасыщенной жирной кислоты, которая включает два диен системы разделены двумя sp3-гибридизованные атомы углерода.[4][10] Считается, что этот высококонсервативный структурный мотив важен для распознавания биологической мишени с α, β-ненасыщенным лактоновым фрагментом, выступающим в качестве фармакофор молекулы.[4]

Механизм действия

Фигура 2. Механизм ингибирования каллистатином А

Помимо того, что разделяет тот же абсолют стереохимия как лептомицин B,[4][11] Было обнаружено, что каллистатин А обладает аналогичной биологической активностью с лептомицином В.[4][12] Противоопухолевая активность лептомицина B и каллистатина A возникает из-за того, что многие молекулы NES-груза, заблокированные этими антибиотиками, участвуют в клеточных процессах пролиферации, дифференцировки и развития, обучения и памяти, а также действия гормонов.[1] Эти молекулы включают регуляторные белки, такие как Rev, MAPK / MEK1, c-Abl, Cyclin B1, MDM2 / p53, IkB, MPF и PKA.[13]

Рисунок 3. Схема ингибирования NES-зависимого ядерного транспорта соединениями класса лептомицина

Наиболее важной ролью лептомицина B является его ингибирующее действие на NES-зависимый механизм ядерного экспорта,[13][14] ведущий к клеточный цикл остановка во время фаз G1 и G2 в эукариотических клетках.[15][16] В клетках дикого типа макромолекулы в ядре с богатым лейцином сигналом ядерного экспорта (NES)[17][18] может транспортироваться в цитоплазму путем связывания с кариоферин белок, называемый поддержанием 1 области хромосомы (CRM1) / экспортином 1.[16][19] Это взаимодействие CRM1 / exportin1 / NES-груз стабилизируется связыванием Ran-GTP, которое образует комплекс, который может транспортировать груз в цитоплазму.[19] Там груз будет высвобожден, когда белок Ran-GTP гидролизуется цитоплазматическим ферментом Ran-GTPase с образованием Ran-GDP.[19] Этот шаг завершает процесс транспортировки, и CRM1 / exportin1 повторно входит в ядро ​​для большего связывания груза. Лептомицин B и каллистатин A ингибируют действие CRM1 / exportin1 вероятным присоединением тиоловой группы по типу Михаэля из цистеинового остатка CRM1 / exportin1 с образованием ковалентной связи.[20][21] Это взаимодействие не позволяет CRM1 / exportin1 распознавать и связывать NES молекул груза, потому что это происходит в одном и том же сайте связывания.[18] Таким образом, макромолекулы, предназначенные для транспортировки из ядра, вместо этого будут накапливаться там.

Биосинтез

Рисунок 4. Модульная структура ферментного комплекса ПКС для каллистатина А

Хотя биосинтетический путь каллистатина А не был подробно описан, его поликетидная структура указывает на то, что этот путь должен включать поликетидсинтаза (ПКС) ферментный комплекс. Как правило, в модульном исполнении пусковой блок ацетата в загрузочном модуле удлиняется на два атома углерода каждый раз за счет кетосинтаза (KS) домен. Ацильные группы загружаются на белок-носитель ацила (ACP) с помощью ацилтрансферазного (AT) домена. Каждый модуль содержит различные комбинации доменов кеторедуктазы (KR), дегидратазы (DH) и еноилредуктазы (ER), которые могут модифицировать и адаптировать двухуглеродные субъединицы для образования результирующей цепи жирной кислоты. Последний модуль содержит домен тиоэстеразы (ТЕ), который гидролизует тиоэфирную связь с высвобождением цепи жирной кислоты и кофермента А.

Рисунок 5. Механизм синтеза каллистатина А

Таким же образом биосинтез каллистатина А начинается с ацетатной единицы и удлиняется за счет малонатных или метилмалонатных удлинительных единиц, в зависимости от конкретного модуля. Исключением является модуль 7, где молекула этилмалоната заменяет два других варианта в качестве модуля-удлинителя. Предполагается, что стереохимия является результатом активности доменов, а абсолютная конфигурация определяется всем комплексом PKS. После высвобождения из домена тиоэстеразы в виде длинной цепи жирной кислоты характерный α, β-ненасыщенный лактоновый фрагмент образуется на стадии лактонизации, что приводит к окончательной структуре.

Полный синтез

Об общем синтезе каллистатина А сообщалось различными группами с момента его открытия в 1997 году.[1][3] Эти общие синтезы различаются по своим подходам и стратегиям.[3][22][23][24][25]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Кобаяши, М .; Higuchi, K .; Murakami, N .; Tajima, H .; Аоки, С. (1997). «Каллистатин А, мощный цитотоксический поликетид из морской губки, Каллиспонгия усеченная". Tetrahedron Lett. 38 (16): 2859–2862. Дои:10.1016 / S0040-4039 (97) 00482-6.
  2. ^ Murakami, N .; Wang, W .; Аоки, М .; Tsutsui, Y .; Higuchi, K .; Aoki, S .; Кобаяши, М. (1997). «Абсолютная стереоструктура каллистатина А, мощного цитотоксического поликетида морской губки, Каллиспонгия усеченная". Tetrahedron Lett. 38 (31): 5533–5536. Дои:10.1016 / S0040-4039 (97) 01194-5.
  3. ^ а б c Murakami, N .; Wang, W .; Аоки, М .; Tsutsui, Y .; Сугимото, М .; Кобаяши, М. (1998). «Полный синтез каллистатина А, мощного цитотоксического поликетида из морской губки Callyspongia truncata». Tetrahedron Lett. 39 (16): 2349–2352. Дои:10.1016 / S0040-4039 (98) 00151-8.
  4. ^ а б c d е Murakami, N .; Сугимото, М .; Кобаяши, М. (2001). «Участие бета-гидроксикетонового компонента в сильной цитотоксичности каллистатина А, губчатого поликетида». Биоорг. Med. Chem. 9 (1): 57–67. Дои:10.1016 / S0968-0896 (00) 00220-0. PMID  11197346.
  5. ^ Hamamoto, T .; Gunji, H .; Tsuji, T .; Беппу, Т. (1983). «Лептомицины А и В, новые противогрибковые антибиотики. I. Таксономия штамма-продуцента и их ферментация, очистка и характеристика». J. Antibiot. 36 (6): 639–645. Дои:10.7164 / антибиотики. 36.639.
  6. ^ Hamamoto, T .; Seto, H .; Беппу, Т. (1983). «Лептомицины А и В, новые противогрибковые антибиотики. II. Выяснение структуры». J. Antibiot. 36 (6): 646–650. Дои:10.7164 / антибиотики. 36.646. PMID  6874586.
  7. ^ Hayakawa, Y .; Adachi, K .; Комешима, Н. (1987). «Новые противоопухолевые антибиотики, ангиномицины А и В». J. Antibiot. 40 (9): 1349–1352. Дои:10.7164 / антибиотики. 40.1349.
  8. ^ Комияма, К .; Окада, К .; Ока, Х .; Tomisaka, S .; Мияно, Т .; Funayama, S .; Умедзава, И. (1985). «Структурное исследование нового противоопухолевого антибиотика казусамицина». J. Antibiot. 38 (2): 220–229. Дои:10.7164 / антибиотики.38.220.
  9. ^ Hayakawa, Y .; Sohda, K .; Сето, Х. (1996). «Исследования новых противоопухолевых антибиотиков, лептофуранинов A, B, C и D II. Физико-химические свойства и выяснение структуры». J. Antibiot. 49 (10): 980–984. Дои:10.7164 / антибиотики.49.980.
  10. ^ Murakami, N .; Сугимото, М .; Накадзима, Т .; Каваниши, М .; Tsutsui, Y .; Кобаяши, М. (2000). «Участие конъюгированной диеновой части для сильной цитотоксичности каллистатина А, губчатого поликетида». Биоорг. Med. Chem. 8 (11): 2651–2661. Дои:10.1016 / S0968-0896 (00) 00199-1. PMID  11092550.
  11. ^ Кобаяши, М .; Wang, W .; Tsutsui, Y .; Сугимото, М .; Мураками, Н. (1998). «Абсолютная стереоструктура и полный синтез лептомицина В». Tetrahedron Lett. 39 (45): 8291–8294. Дои:10.1016 / S0040-4039 (98) 01809-7.
  12. ^ Murakami, N .; Сугимото, М .; Накадзима, Т .; Higuchi, K .; Aoki, S .; Yoshida, M .; Кудо, Н .; Кобаяши, М. (1999). "Тезисы докладов 41-го симпозиума по химии натуральных продуктов". Chem. Abstr.: 776311.
  13. ^ а б Wolff, B .; Sanglier, J. J .; Ван, Ю. (1997). «Лептомицин B является ингибитором ядерного экспорта: ингибирование нуклео-цитоплазматической транслокации белка Rev вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) и Rev-зависимой мРНК». Chem. Биол. 4 (2): 139–147. Дои:10.1016 / S1074-5521 (97) 90257-X. PMID  9190288.
  14. ^ Nishi, K .; Yoshida, M .; Fujiwara, D .; Nishikawa, M .; Horinouchi, S .; Беппу, Т. (1994). «Лептомицин B нацелен на регуляторный каскад crm1, ядерного белка делящихся дрожжей, участвующего в контроле структуры хромосом высшего порядка и экспрессии генов». J. Biol. Chem. 269 (9): 6320–6324. PMID  8119981.
  15. ^ Yoshida, M .; Nishikawa K .; Ниши, К. Абэ; Horinouchi, S .; Беппу, Т. (1990). «Влияние лептомицина B на клеточный цикл фибробластов и клеток делящихся дрожжей». Exp. Cell Res. 187 (1): 150–156. Дои:10.1016 / 0014-4827 (90) 90129-Х. PMID  2298254.
  16. ^ а б Кудо, Н .; Wolff, B .; Секимото, Т .; Schreiner, E.P .; Yoneda, Y .; Янагида, М .; Horinouchi, S .; Йошида, М. (2005). "M. Leptomycin B Ингибирование сигнально-опосредованного ядерного экспорта путем прямого связывания с CRM1". Exp. Cell Res. 242 (2): 540–547. Дои:10.1006 / excr.1998.4136. PMID  9683540.
  17. ^ Fornerod, M .; Оно, М .; Yoshida, M .; Маттай, И. В. (1997). «CRM1 - это рецептор экспорта для сигналов ядерного экспорта, богатых лейцином». Клетка. 90 (6): 1051–1060. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80371-2. PMID  9323133.
  18. ^ а б Донг, X .; Biswas, A .; Süel, K. E .; Джексон, Л. К .; Martinez, R .; Gu, H .; Чук, Ю. М. (2009). «Структурная основа распознавания богатого лейцином ядерного экспортного сигнала с помощью CRM1». Природа. 458 (7242): 1136–1141. Дои:10.1038 / природа07975. ЧВК  3437623. PMID  19339969.
  19. ^ а б c Стаде, К .; Ford, C. S .; Guthrie, C .; Вейс, К. (1997). «Экспортин 1 (Crm1p) является важным фактором ядерного экспорта». Клетка. 90 (6): 1041–1050. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80370-0. PMID  9323132.
  20. ^ Кудо, Н .; Matsumori, N .; Taoka, H .; Fujiwara, D .; Schreiner, E.P .; Wolff, B .; Yoshida, M .; Хориноути, С. (1999). «Лептомицин B инактивирует CRM1 / экспортин 1 путем ковалентной модификации остатка цистеина в центральной консервативной области». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 96 (16): 9112–9117. Дои:10.1073 / пнас.96.16.9112. ЧВК  17741. PMID  10430904.
  21. ^ Drahl, C .; Cravatt, B. F .; Соренсен, Э. Дж. (2005). «Белковые натуральные продукты». Энгью. Chem. Int. Эд. Англ. 44 (36): 5788–5809. Дои:10.1002 / anie.200500900. PMID  16149114.
  22. ^ Crimmins, M.T .; Кинг, Б. У. (1998). «Асимметричный полный синтез каллистатина A: асимметричные альдольные добавки с титановыми енолятами ацилоксазолидинтионов». Варенье. Chem. Soc. 120 (35): 9084–9085. Дои:10.1021 / ja9817500.
  23. ^ Marshall, J. A .; Бурбо, М. П. (2002). «Полный синтез (-) - каллистатина А». J. Org. Chem. 67 (9): 2751–2754. Дои:10.1021 / jo016025d. PMID  11975524.
  24. ^ Kalesse, M .; Chary, K. P .; Quitschalle, M .; Burzlaff, A .; Каспер, C .; Шепер, Т. (2003). «Полный синтез (-) - каллистатина А». Chem. Евро. J. 9 (5): 1129–1136. Дои:10.1002 / chem.200390130. PMID  12596149.
  25. ^ Reichard, H.A .; Rieger, J. C .; Микалицио, Г. К. (2008). "Полный синтез каллистатина А титаном-опосредованным восстановительным соединением алкинов и алкинов". Энгью. Chem. 120 (41): 7955–7958. Дои:10.1002 / ange.200803031.