ДНК-связывающие металлоинтеркаляторы - DNA-binding metallo-intercalators

ДНК-связывающие металлоинтеркаляторы положительно заряжены, плоские, полициклический, ароматические соединения которые раскручивают Двойная спираль ДНК и вставляются между ДНК пар оснований.[1] Металло-интеркаляторы вставляются между двумя неповрежденными парами оснований, не вытесняя и не заменяя исходный азотистые основания; то водородные связи между азотистыми основаниями в месте интеркаляции остаются неразрушенными.[1][2][3] В добавление к π-укладка между ароматическими участками интеркалятора и азотистыми основаниями ДНК интеркаляция стабилизируется за счет ван дер Ваальс, гидрофобный, электростатический, и энтропийный взаимодействия.[2] Эта способность связываться с конкретными парами оснований ДНК дает возможность потенциального терапевтического применения металлоинтеркаляторов.

Синтез металлоинтеркаляторов

Рисунок 1: Химическая структура ДНК-связывающего комплекса металлоинтеркалятора [Ru (bpy) 2 (paip)] 2+ с меченными интеркаляционными и вспомогательными лигандами.[4][5]

В случае рутений интеркаляторов, общий синтез состоит из получения интеркаляционных лигандов с последующим их связыванием с металлическим комплексом рутения, координированным специфическими вспомогательными лигандами.[6][7] Примеры предшествующих комплексов рутения, используемых в качестве предшественников для металлоинтеркаляторов, включают цис- [Ru (bpy)2Cl2] и цис- [Ru (фен)2Cl2] ∙ 2H2O, который может быть синтезирован в [Ru (bpy)2(maip)]2+, [Ru (барр. / Год)2(paip)]2+, [Ru (барр. / Год)2(bfipH)] (ClO4)2, и Ru (фен)2(bfipH)] (ClO4)2.[4][5]

Механизм ДНК-интеркаляции

Рисунок 2: Металлоинтеркаляторы входят в двухцепочечную ДНК через большую бороздку и π-стопку между соседними неразрывными парами оснований. Здесь фи-лиганд родиевого комплекса интеркалирует сегмент ДНК с последовательностью 5'-G (5IU) TGCAAC-3 '(PDB ID 454D).[8]

Металлоинтеркаляторы π-стопки с неразрушенными парами оснований ДНК после проникновения через бороздку, обычно второстепенную (в отличие от металлоинсерторов, которые заменяют удаленные пары оснований после входа в двухцепочечную ДНК через малую бороздку).[9][10]. Интеркаляция металлоинтеркалятора создает меньшую нагрузку на дуплекс ДНК, чем вставка; металлоинсференты вызывают раскручивание двойной спирали и раскрытие фосфатной основы, в то время как металлоинтеркаляторы незначительно увеличивают подъем и ширину основной бороздки.[1][9] Интеркаляция соединений металлов между парами оснований ДНК эффективно стабилизирует двойную спираль, повышая температуру плавления дуплекса ДНК.[8]Связывание металлоинтеркаляторов с ДНК обратимо и зависит от свойств интеркалирующей молекулы. Металлоинтеркаляторы с разными металлическими центрами, степенями окисления, координационной геометрией и общими размерами будут иметь разную «глубину внедрения».[3] Например, плоские квадратные комплексы проникают глубже в пары оснований ДНК, чем октаэдрические или тетраэдрические комплексы.[3] Кроме того, положительные заряды на металлоинтеркаляторе усиливают связывание с ДНК из-за электростатического притяжения к отрицательно заряженной сахарно-фосфатной цепи.[6]

Терапевтические приложения

Рисунок 3: Широкая структура металлоинтеркаляторов, содержащих лиганд 5,6-хризенехинондиимин (chrysi), может быть использована в противораковой терапии для идентификации несовпадающих пар оснований ДНК.[11][12]

Металлоинтеркаляторы имеют множество потенциальных терапевтических применений в результате их структурного разнообразия и универсальных фотоокислительных свойств. Одним из возможных терапевтических применений металлоинтеркаляторов является борьба с раковыми опухолевыми клетками в организме путем нацеливания на специфические несовпадающие пары оснований ДНК; способность модифицировать лиганды, связанные с металлическим центром, обеспечивает высокую степень специфичности связывающих взаимодействий между металлоинтеркалятором и последовательностью ДНК.[11][12][13] Например, лиганд 5,6-хризенехинондиимин (chrysi) и его аналоги разработаны так, чтобы быть слишком широкими, чтобы поместиться в нормальном диапазоне пар оснований B-ДНК, заставляя его вместо этого связываться с более широкими частями спирали. на дестабилизированных участках несогласованных баз.[11][12] После интеркаляции образец можно фотоактивировать за счет поглощения энергии при облучении коротковолновым светом.[1] Эта активация заставляет фотоокислительные свойства металлоинтеркалятора индуцировать расщепление фосфатного остова сахара в месте несоответствия посредством радикального механизма.[1][11][12] Даже в отсутствие облучения взаимодействия между металлоинтеркалятором и ДНК могут существенно снизить пролиферацию клеток, содержащих ДНК с несовпадающими парами оснований.[13]


Рекомендации

  1. ^ а б c d е Зеглис, Брайан М .; Pierre, Valerie C .; Бартон, Жаклин К. (2007). «Металлоинтеркаляторы и Металлоинсайдеры» (PDF). Химические коммуникации. 44 (44): 4565–79. Дои:10.1039 / b710949k. ЧВК  2790054. PMID  17989802.
  2. ^ а б Гилл, Мартин Р. и Джим А. Томас. «Рутений (II) Полипиридиловые комплексы и ДНК - от структурных зондов до клеточной визуализации и терапии - (RSC Publishing)». Chem Soc Rev, n.d. Интернет. 26 января 2015 г. <http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticlePDF/2012/CS/c2cs15299a >.
  3. ^ а б c Пейджерс, Бенджамин Дж., Дейл Л. Анг, Элиза П. Райт и Дженис Р. Олдрич-Райт. «Металлические комплексные взаимодействия с ДНК». Королевское химическое общество, без даты. Интернет. 26 января 2015 г. <http://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2014/dt/c4dt02700k >.
  4. ^ а б Варджиу, Аттилио В. и Алессандра Магистрато. «Обнаружение несовпадений ДНК с помощью металло-вставок: исследование молекулярного моделирования». Неорганическая химия. Неорганическая химия, н.д. Интернет. 26 января 2015 г. <http://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/ic201659v >.
  5. ^ а б Раман, Натараджан; Раджакумар, Рамасуббу (2014). «Бисамидные комплексы переходных металлов: изомерия и изучение взаимодействия ДНК». Spectrochimica Acta Часть A: Молекулярная и биомолекулярная спектроскопия. 120: 428–436. Дои:10.1016 / j.saa.2013.10.037. PMID  24211801.
  6. ^ а б Лю Юнь-Цзюнь; Лян, Чжэнь-Хуа; Ли, Чжэн-Чжэн; Яо, Цзюнь-Хуа; Хуан, Хун-Лян (2011). «Полипиридиловые комплексы рутения (II): синтез и исследования связывания ДНК, фоторасщепления, цитотоксичности, апоптоза, клеточного поглощения и антиоксидантной активности». ДНК и клеточная биология. 30 (2): 829–38. Дои:10.1016 / j.ejmech.2009.10.043. PMID  19932529.
  7. ^ Ду, Кэ-Цзе, Цзинь-Цюань Ван, Цзюнь-Фэн Коу, Гуань-Ин Ли, Ли-Ли Ван, Хуэй Чао и Лян-
  8. ^ а б Килкопф, К. Л., К. Э. Эрккила, Б. П. Хадсон, Дж. К. Бартон и Д. К. Рис. «ИНТЕРКАЛЯЦИЯ И ОСНОВНОЕ РАСПОЗНАВАНИЕ КАНАВКИ В КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ РАЗРЕШЕНИЯ 1.2 RH [ME2TRIEN] PHI, СВЯЗАННОЙ С 5'-G (5IU) TGCAAC-3 '» Банк данных RCSB белков. N.p., n.d. Интернет. 26 января 2015 г. <http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=454D >.
  9. ^ а б Лаурия, Антонино, Риккардо Бонсиньоре и Алессио Теренци. «Металлоинтеркаляторы никеля (ii), меди (ii) и цинка (ii): структурные детали связывания ДНК с помощью комбинированного экспериментального и вычислительного исследования - (RSC Publishing)». Королевское химическое общество, без даты. Интернет. 26 января 2015 г. <http://pubs.rsc.org/EN/content/articlehtml/2014/dt/c3dt53066c >.
  10. ^ Алессандро Бьянкарди, Аззурра Бургаласси, Алессио Теренци, Анджело Спинелло, Джампаоло Бароне, Тарита Бивер и Бенедетта Меннуччи. | title = "Теоретическое и экспериментальное исследование спектроскопических свойств комплекса ДНК-интеркалятор Salphen-типа ZnII" | journal = Chemistry – A European Journal, | date = 2015 | volume = 20 | issue = 24 | pages = 7439- 7447. | doi = 10.1002 / chem.201304876
  11. ^ а б c d Пьер, ВК; Kaiser, JT; Бартон, Дж. К. (2007). «Понимание того, как найти несоответствие в структуре неправильно спаренной ДНК, связанной интеркалятором родия». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 104 (2): 429–34. Дои:10.1073 / pnas.0610170104. ЧВК  1766401. PMID  17194756.
  12. ^ а б c d Junicke, H .; Hart, J. R .; Kisko, J .; Глебов, О .; Кирш, И. Р .; Бартон, Дж. К. (2003). «Особая характеристика биоинорганической химии: комплекс родия (III) для распознавания несоответствия пар оснований ДНК с высоким сродством». Труды Национальной академии наук. 100 (7): 3737–42. Дои:10.1073 / pnas.0537194100. ЧВК  152991. PMID  12610209.
  13. ^ а б Hart, J. R .; Глебов, О .; Эрнст, Р. Дж .; Кирш, И. Р .; Бартон, Дж. К. (2006). «Специфическое нацеливание на несоответствие ДНК и гиперчувствительность клеток с дефицитом репарации несоответствия к объемным интеркаляторам родия (III)». Труды Национальной академии наук. 103 (42): 15359–5363. Дои:10.1073 / pnas.0607576103. ЧВК  1622828. PMID  17030786.