F15845 - F15845

F15845
F15845.svg
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
UNII
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС25NО2S2
Молярная масса375.55 г · моль−1
3D модель (JSmol )

F15845 это сердечное лекарство, которое оказывает благотворное влияние на лечение стенокардия, аритмии и ишемия путем подавления постоянного натриевого тока.[1][2] Препарат, который в настоящее время находится в фазе II клинических испытаний, избирательно воздействует на стойкий натриевый ток и вызывает минимальные побочные эффекты в текущих экспериментальных исследованиях.[1][3][4][2]

Постоянный натриевый ток

в сердечные миоциты, постоянный натриевой ток соответствует отсроченной инактивации главного натриевого канала Nav1.5.[3] В функциональной мышечной клетке этот натриевой канал играет важную роль в распространении потенциала действия через сердце. Приток натрия является ключевым компонентом начальной деполяризации клетки, за которой следует быстрая инактивация, чтобы обеспечить фазу плато и приток кальция.[1] Постоянный ток натрия предотвращает эту нормальную картину потенциала действия, что приводит к продлению потенциала действия и повышению уровня натрия в сердечных миоцитах.[5] В этих условиях сердце более подвержено повреждениям и сбоям.[6]Ингибирование постоянного натриевого тока - новая терапевтическая цель для предотвращения долгосрочных изменений в сердце в результате ишемии.[3][4] Гипоксия, сердечная недостаточность и кислород свободные радикалы Считается, что все факторы активируют постоянный натриевый ток.[1] При ишемии основное повреждение сердечного миоцита из-за гипоксии наблюдается после реперфузия крови.[4] Высокий уровень внутриклеточного натрия из-за постоянного тока приводит к высокому притоку кальция во время реперфузии; что приводит к перегрузке кальцием, гиперсокращению и гибели сердечных миоцитов.[4] Главный вклад в эту перегрузку кальцием - обменник натрия / кальция, работающий в обратном направлении, управляемый высокой внутриклеточной концентрацией натрия, который выходит из клетки с поступающим внеклеточным кальцием.[6]

Фармакология

Было показано, что F15845 избирательно подавляет постоянный натриевый ток Nav1.5.[1] оказывает кардиозащитное действие после ишемии.[3][4] Тесты in vitro показали минимальное влияние F15845 на другие важные ионные каналы сердца, включая основные каналы Ca2 + и K +.[1] Считается, что эта характеристика объясняет ограниченное влияние F15845 на изменение других параметров сердца, таких как базальная сердечная функция, гемодинамический функции и фибрилляция желудочков.[1][2] Также было показано, что F15845 оказывает улучшенное действие при деполяризации мембранного потенциала,[1] воздействуя на внеклеточную сторону канала.[2] Этот эффект F15845 на деполяризованное состояние постоянного натриевого тока делает лекарство особенно полезным при ишемических состояниях, когда сердечная клетка деполяризована.[1]

F15845 и стенокардия

Препарат F15845 был разработан как потенциальный препарат для лечения стенокардия.[1] Современные антиангинальные препараты, нацеленные на предотвращение ишемических событий, вызванных стенокардией, не могут полностью облегчить симптомы без дальнейшего сердечно-сосудистого воздействия (Vacher et al., 2009). В дополнение к тому, что F15845 более селективен к постоянному току натрия по сравнению с его аналогами, было также показано, что он ингибирует изменения сегмента ST.[1] в собачьей модели стенокардии.[7]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k Вашер B, Pignier C, Létienne R, Verscheure Y, Le Grand B (январь 2009 г.). «F 15845 подавляет постоянный ток натрия в сердце и предотвращает стенокардию на животных моделях». Британский журнал фармакологии. 156 (2): 214–25. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2008.00062.x. ЧВК  2697839. PMID  19133985.
  2. ^ а б c d Pignier C, Rougier JS, Vié B, Culié C, Verscheure Y, Vacher B и др. (Сентябрь 2010 г.). «Избирательное ингибирование постоянного натриевого тока с помощью F 15845 предотвращает аритмию, вызванную ишемией». Британский журнал фармакологии. 161 (1): 79–91. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2010.00884.x. ЧВК  2962818. PMID  20718741.
  3. ^ а б c d Летьен Р., Бел Л., Бессак А. М., Вашер Б., Ле Гран Б. (декабрь 2009 г.). «Защита миокарда с помощью F 15845, стойкого блокатора натриевого тока, в модели ишемии-реперфузии у свиньи». Европейский журнал фармакологии. 624 (1–3): 16–22. Дои:10.1016 / j.ejphar.2009.09.032. PMID  19778535.
  4. ^ а б c d е Виэ Б., Саблейроллес С., Летьен Р., Вашер Б., Дармеллах А., Бернар М. и др. (Сентябрь 2009 г.). «3- (R) - [3- (2-метоксифенилтио-2- (S) -метилпропил] амино-3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепина бромгидрат (F 15845) предотвращает вызванное ишемией ремоделирование сердца путем уменьшение внутриклеточной перегрузки Na + ». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 330 (3): 696–703. Дои:10.1124 / jpet.109.153122. PMID  19515969. S2CID  6451758.
  5. ^ Ундровинас А.И., Мальцев В.А., Саббах Н.Н. (март 1999 г.). «Аномалии реполяризации кардиомиоцитов собак с хронической сердечной недостаточностью: роль устойчивого внутреннего тока». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 55 (3): 494–505. Дои:10.1007 / с000180050306. PMID  10228563. S2CID  9035246.
  6. ^ а б Имахаши К., Кусуока Х., Хашимото К., Йошиока Дж., Ямагути Х., Нисимура Т. (июнь 1999 г.). «Внутриклеточное накопление натрия во время ишемии как субстрат для реперфузионного повреждения». Циркуляционные исследования. 84 (12): 1401–6. Дои:10.1161 / 01.res.84.12.1401. PMID  10381892.
  7. ^ Сугияма А., Хашимото К. (январь 1999 г.). «Антиишемические эффекты CP-060S, ингибитора патологически модифицированных натриевых каналов, оцененные на экспериментальной модели стенокардии у собак». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 33 (1): 70–7. Дои:10.1097/00005344-199901000-00011. PMID  9890399.