Онкоантиген - Oncoantigen

An онкоантиген является поверхностным или растворимым опухолевый антиген что поддерживает опухоль рост.[1] Основная проблема иммунотерапия рака это отбор вариантов опухолевых клеток, ускользающих от иммунного распознавания. Понятие онкоантиген было изложено в контексте иммунопрофилактика рака определить класс стойких опухолевых антигенов, не способных ускользать от иммунного распознавания.[2]

Особенности онкоантигенов

Внеклеточная локализация

Локализация онкоантигенов вне опухолевых клеток позволяет распознавать антитела если подавление I класса главный комплекс гистосовместимости (MHC-I) предотвращает Т-клетка признание. Большинство опухолевых антигенов представляют собой внутриклеточные белки. Циркулирующие антитела не проникают внутрь клеток, поэтому внутриклеточные белки распознаются только Т-клетками как антигенные пептиды, связанные с MHC-I, экспонированные на поверхности опухолевых клеток. Однако подавление или полная потеря экспрессии MHC-I происходит в большинстве опухолей человека,[3] делая их совершенно невидимыми для иммунной системы хозяина. Когда опухолевые клетки подавляют MHC-I, только антигены, экспрессируемые на поверхности клетки и / или секретируемые во внеклеточных жидкостях, могут распознаваться антителами.

Поддержка неопластического фенотипа

Потеря экспрессии онкоантигена маловероятна, поскольку онкоантигены поддерживают рост опухоли. Потеря экспрессии опухолевого антигена - еще одна причина ухода от иммунного распознавания. Это происходит потому, что большинство опухолевых антигенов не являются необходимыми для роста опухоли. Следовательно, потеря экспрессии не снижает приспособленность раковых клеток. Напротив, понижающая модуляция таких молекул, как онкоген продукты, которые необходимы для роста опухоли, могут повредить опухолевые клетки.
Полная зависимость (также называемая «наркоманией») роста опухоли от данного генного продукта может прекратиться, если произойдут дальнейшие генетические изменения, активирующие альтернативные пути передачи сигналов. Таким образом, наличие онкоантигенов не является абсолютным свойством, а является признаком конкретных стадий развития опухоли.

Идентификация онкоантигенов

Прототипом онкоантигена является HER2 / neu, мембрана тирозинкиназа аналогично рецептор эпидермального фактора роста (EGFR или HER-1), выраженный примерно в одной четвертой части рак груди. Было показано, что вакцины против HER2 / neu предотвращают карциному молочной железы в HER2 / neu. трансгенный мышей [4] и проходят испытания на лечение рака у людей. Моноклональные антитела против HER-2 (например, трастузумаб ) одобрены для терапии человека рак молочной железы.
Другие молекулы, отвечающие определению онкоантигена, - это EGFR / HER-1, муцин MUC1 и идиотип злокачественных новообразований В- и Т-клеток.[5] Другими кандидатами являются рецепторы тирозинкиназы и факторы роста, но в большинстве случаев еще предстоит продемонстрировать индукцию эффективных противоопухолевых иммунных ответов против таких молекул.
Большинство опухолевых антигенов не являются онкоантигенами либо потому, что они представляют собой внутриклеточные молекулы, такие как антиген рака яичек, такие как члены семейства MAGE, либо потому, что они кажутся незаменимыми без значительных изменений онкогенности, например карциноэмбриональный антиген (CEA) или специфический антиген простаты (PSA). Потребуются новые стратегии для выявления новых онкоантигенов, пригодных для применения человеком.[6]

Применение онкоантигенов

Профилактика рака молочной железы мыши с помощью вакцин против HER2 / neu привела к развитию концепции онкоантигена благодаря зависимости трансгенных опухолей от экспрессии HER-2 и фундаментальной роли индуцированных вакциной анти-HER-2 антител в остановке развития опухоли. Считается, что онкоантигены являются идеальной мишенью для иммунологической профилактики рака у людей из группы риска, потому что непрерывное образование предраковый или ранние раковые клетки могут легко привести со временем к появлению вариантов ускользания с потерей антигена или MHC.
Поскольку варианты эвакуации являются основной причиной отказа также в иммунотерапия рака, вполне вероятно, что нацеливание на онкоантигены с помощью вакцин или антител будет иметь более сильное клиническое воздействие, чем попытки нацеливания на другие опухолевые антигены. До сих пор проблема использования вакцин в исследованиях онкоантигенов заключается в том, что вакцины обычно недолговечны. Это связано с гетерогенной природой раковых клеток. Прививки могут помочь иммунной системе обнаружить определенные онкоантигены, такие как ВСТРЕТИЛ, RET, CD20 и CD22. Тем не мение; клетки, уклоняющиеся от иммунной системы, начинают заселяться и, таким образом, вызывают рост более устойчивой опухоли. Онкоантигены используются в качестве маркеров для более быстрой диагностики рака. Онкоантигены, полученные из раковых клеток, можно использовать в геномика так как биомаркеры. Это может помочь в более быстрой и легкой диагностике рака. Онкоантигены могут найти применение в исследованиях рака в будущем благодаря таким достижениям.

использованная литература

  1. ^ Lollini PL, Cavallo F, Nanni P, Forni G (март 2006 г.). «Вакцины для профилактики опухолей». Nat. Преподобный Рак. 6 (3): 204–16. Дои:10.1038 / nrc1815. PMID  16498443.
  2. ^ Lollini PL, Forni G (февраль 2003 г.). «Иммунопрофилактика рака: отслеживание стойких опухолевых антигенов». Тенденции Иммунол. 24 (2): 62–6. Дои:10.1016 / S1471-4906 (02) 00030-3. PMID  12547501.
  3. ^ Гарсия-Лора А, Альгарра I, Колладо А, Гарридо Ф (июнь 2003 г.). «Опухолевая иммунология, вакцинация и стратегии побега». Евро. J. Immunogenet. 30 (3): 177–83. Дои:10.1046 / j.1365-2370.2003.00384.x. PMID  12786993.
  4. ^ Нанни П., Николетти Дж., Де Джованни С. и др. (Ноябрь 2001 г.). «Комбинированная вакцинация аллогенными опухолевыми клетками и системный интерлейкин 12 предотвращает канцерогенез молочной железы у трансгенных мышей HER-2 / neu». J. Exp. Med. 194 (9): 1195–205. Дои:10.1084 / jem.194.9.1195. ЧВК  2195980. PMID  11696586.
  5. ^ Лоллини П.Л., Николетти Дж., Ландуцци Л., Де Джованни С., Нанни П. (май 2005 г.). «Новые антигены-мишени для иммунопрофилактики рака». Цели лекарств от рака Curr. 5 (3): 221–8. Дои:10.2174/1568009053765762. PMID  15892621.
  6. ^ Кавалло Ф., Калоджеро Р.А., Форни Дж. (Сентябрь 2007 г.). «Подходят ли онкоантигены мишенями для противоопухолевой терапии?». Nat. Преподобный Рак. 7 (9): 707–13. Дои:10.1038 / nrc2208. PMID  17700704.