Фагоптоз - Phagoptosis

Фагоптоз представляет собой тип гибели клеток, вызванный фагоцитозом (т. е. поеданием) клетки другой клеткой, и поэтому эту форму гибели клеток можно предотвратить путем блокирования фагоцитоз.[1][2]

Фагоцитоз другой жизнеспособной клетки может происходить из-за того, что клетка распознается как стрессированная, активированная, стареющая, поврежденная, патогенная или чужеродная, либо распознается неправильно. Клетки фагоцитируются в результате: i) экспрессии сигналов "ешь меня" на своей поверхности, 2) потери сигналов "не ешь меня" и / или iii) связывания опсонины. Ясно, что жизнеспособные в противном случае клетки могут выставлять / связывать такие сигналы, способствующие фагоцитозу, в результате клеточного стресса, активации или старения. Фагоптоз, вероятно, является наиболее распространенной формой гибели клеток в организме, поскольку он отвечает за эритроцит оборот. И появляется все больше доказательств того, что он опосредует физиологическую смерть нейтрофилов, Т-клетки, тромбоциты и стволовые клетки, и тем самым регулирует воспаление, иммунитет, свертываемость и нейрогенез. Фагоптоз - основная форма защиты хозяина от патогенов и раковых клеток. Однако недавние данные показывают, что чрезмерный фагоптоз может убивать клетки-хозяева при воспалительных состояниях, способствуя развитию гемофагии и потере нейронов в воспаленном мозге.

Механизм

Фагоптоз обычно вызывается следующими причинами: клетка, экспонирующая на своей поверхности так называемые сигналы "съешь меня", и / или клетка, больше не показывающая сигналы "не ешь меня", и / или клетка опсонизируется, т.е. связывается растворимым белки, которые маркируют клетку для фагоцитоза. Например, фосфатидилсерин является сигналом «съешь меня», который при воздействии на поверхность клетки запускает фагоциты (то есть клетки, которые поедают другие клетки), чтобы съесть эту клетку. Фосфатидилсерин обычно находится внутри здоровых клеток, но может попасть на поверхность умирающих, активированных или подвергшихся стрессу клеток. Для фагоцитоза таких клеток требуются специфические рецепторы на фагоците, которые распознают либо фосфатидилсерин напрямую, либо опсонины, связанные с фосфатидилсерином, или другие сигналы «съешь меня», такие как кальретикулин. Сигналы "Не ешь меня" включают CD47, которые при экспрессии на поверхности клетки ингибируют фагоцитоз этой клетки, активируя рецепторы SIRP-альфа на фагоците. Опсонины обычно являются растворимыми белками, которые при связывании с поверхностью клетки индуцируют фагоциты для фагоцитоза этой клетки. Опсонины включают Mfge8, Газ6, Белок S, антитела и факторы комплемента C1q и C3b.[2]

Функции

Фагоптоз выполняет множество функций, включая удаление и утилизацию: патогенных клеток, старых клеток, поврежденных клеток, стрессированных клеток и активированных клеток. Патогенные клетки, такие как бактерии, могут опсонизироваться антителами или факторами комплемента, обеспечивая их фагоцитоз и фагоптоз макрофагами и нейтрофилами. Считается, что «старые» эритроциты и нейтрофилы, а также «активированные» тромбоциты, нейтрофилы и Т-клетки подвергаются живому фагоцитозу макрофагами.

Развитие. Фагоптоз удаляет лишние клетки во время развития у червя, C. elegans.[3][4] Во время развития млекопитающих множество клеток подвергаются запрограммированному клеточному старению, а затем фагоцитируются макрофагами.[5] Макрофаги головного мозга (микроглия) могут регулировать количество нервных клеток-предшественников в развивающемся головном мозге путем фагоцитоза этих жизнеспособных предшественников и тем самым ограничивать нейрогенез.[6]

Оборот клеток крови. Красные кровяные тельца (эритроциты) живут в крови примерно 3 месяца, прежде чем фагоцитируются макрофагами. Старые эритроциты не умирают, а скорее демонстрируют изменения на клеточной поверхности, которые позволяют макрофагам распознавать их как старые или поврежденные, включая воздействие фосфатидилсерина, десиалирование гликопротеинов, потерю или изменение конформации сигнала «не ешь меня». CD47 и воздействие новых антигенов, связывающих эндогенные антитела.[7] Нейтрофилы имеют ежедневный ритм входа и выхода из крови, обусловленный «старением» нейтрофилов в кровообращении, что вызывает снижение экспрессии CD62L и повышение экспрессии CXCR4, который направляет «старые» нейтрофилы в костный мозг, где они фагоцитируются. макрофагами.[8] Однако до сих пор неясно, как и почему нейтрофилы оборачиваются с такой огромной скоростью. Распознавание антигена вызывает воздействие фосфатидилсерина на активированные Т-клетки, который распознается Tim-4 на макрофагах, вызывая фагоптоз активированных Т-клеток и, таким образом, фазу сокращения адаптивного ответа.[9]

Защита хозяина от патогенов. Фагоцитоз жизнеспособных в противном случае патогенов, таких как бактерии, может опосредоваться нейтрофилами, моноцитами, макрофагами, микроглией и дендритными клетками, и он играет центральную роль в защите хозяина от патогенов.[10] Дендритные клетки могут фагоцитировать жизнеспособные нейтрофилы и представлять антигены, полученные из бактерий или остатков раковых клеток, ранее фагоцитированных нейтрофилами.[11] Таким образом, фагоптоз может способствовать защите хозяина разными способами.

Защита хозяина от рака. В течение некоторого времени было известно, что животные защищаются от рака посредством опосредованного антителами или независимого от антител фагоцитоза макрофагами жизнеспособных опухолевых клеток. Распознавание жизнеспособных раковых клеток для фагоцитоза может быть основано на экспрессии новых антигенов, маркеров старения, фосфатидилсерина или кальретикулина. Совсем недавно стало ясно, что большинство раковых клеток человека сверхэкспрессируют CD47 на своей поверхности, чтобы не подвергаться фагоцитозу, и что если этот сигнал «не ешь меня» заблокирован, то из организма могут выводиться различные виды рака.[12] Таким образом, может показаться, что фагоптоз является важной защитой от рака, но опухолевые клетки могут подавлять его, и блокирование этого подавления является привлекательным терапевтическим вариантом.

Патологический фагоптоз клеток крови. Гемофагоцитоз - это клиническое состояние, обнаруживаемое при многих инфекционных и воспалительных заболеваниях, при котором активированные макрофаги поглощают очевидно жизнеспособные клетки крови, что приводит к снижению количества лейкоцитов или эритроцитов (цитопения). IFN-γ (и, возможно, другие цитокины), по-видимому, стимулируют гемофагоцитоз во время инфекции, напрямую стимулируя фагоптоз клеток крови макрофагами.[13] Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH) характеризуется чрезмерным поглощением гемопоэтических стволовых клеток (HSC) макрофагами костного мозга, и было обнаружено, что это является результатом подавления экспрессии CD47 на HSC, что позволяет макрофагам поедать их живыми.[14]

Патологический фагоптоз в головном мозге. Микроглиальный фагоцитоз стрессированных, но жизнеспособных нейронов происходит при воспалительных условиях и может способствовать потере нейронов при патологиях головного мозга [2].

использованная литература

  1. ^ Браун, Гай С .; Неер, Йонас Дж. (Август 2012 г.). «Съеден заживо!» Гибель клеток в результате первичного фагоцитоза: «фагоптоз».'". Тенденции в биохимических науках. 37 (8): 325–332. Дои:10.1016 / j.tibs.2012.05.002. PMID  22682109.
  2. ^ а б Браун, Гай С .; Неер, Йонас Дж. (20 марта 2014 г.). «Микроглиальный фагоцитоз живых нейронов». Обзоры природы Неврология. 15 (4): 209–216. Дои:10.1038 / nrn3710. PMID  24646669. S2CID  679487.
  3. ^ Хёппнер, Д.Дж. и др. (2001). Гены поглощения взаимодействуют с ced-3, способствуя гибели клеток у Caenorhabditis elegans. Природа 412, 202-206
  4. ^ Реддиен, П. и др. (2001). Фагоцитоз способствует запрограммированной гибели клеток C. elegans. Природа 412, 198-202
  5. ^ Муньос-Эспин Д. и др. Запрограммированное клеточное старение во время эмбрионального развития млекопитающих. Cell. 2013; 155: 1104-18.
  6. ^ Каннингем, К. Л., Мартинес-Сердено, В. и Ноктор, С. С. Микроглия регулирует количество нервных клеток-предшественников в развивающейся коре головного мозга. Journal of Neuroscience 33, 4216–4233 (2013).
  7. ^ Лутц Х.Ю., Богданова А. Механизмы маркировки стареющих эритроцитов для очистки у здоровых людей. Front Physiol. 2013; 4: 387
  8. ^ Casanova-Acebes M, et al. Ритмическая модуляция гематопоэтической ниши посредством клиренса нейтрофилов. Cell. 2013; 153: 1025-35.
  9. ^ Albacker, L.A. et al. (2010) TIM-4, рецептор фосфатидилсерина, контролирует адаптивный иммунитет, регулируя удаление антиген-специфических Т-клеток. J Immunol. 185, 6839-49
  10. ^ Ловуэлл Р.Р., Патанкар Ю.Р., Бервин Б. Механизмы фагоцитоза и очистки хозяина от Pseudomonas aeruginosa. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014 306: L591-603. Mayadas TN, Cullere X, Lowell CA. Многогранные функции нейтрофилов. Анну Рев Патол. 2014; 9: 181-218.
  11. ^ Alfaro C et al. Дендритные клетки захватывают и представляют антигены жизнеспособных и апоптотических полиморфноядерных лейкоцитов. PLoS One. 2011; 6: e29300.
  12. ^ Чао МП, Маджети Р., Вайсман Иллинойс. Запрограммированное удаление клеток: новое препятствие на пути к развитию рака. Nat Rev Рак. 2011 декабрь 8; 12 (1): 58-67.
  13. ^ Zoller, E.E. et al (2011) Гемофагоцитоз вызывает чахоточную анемию воспаления. J Exp Med. 208, 1203-14
  14. ^ Kuriyama T et al (2012) Поглощение гемопоэтических стволовых клеток, вызванное подавлением CD47, имеет решающее значение в патогенезе гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Кровь 120: 4058-67.