Последовательности сигналов рекомбинации - Recombination signal sequences

Последовательности сигналов рекомбинации находятся консервативные последовательности из некодирующая ДНК которые признаны RAG1 / RAG2 ферментный комплекс во время V (D) J рекомбинация в незрелом В-клетки и Т-клетки.[1] Сигнальные последовательности рекомбинации направляют ферментный комплекс к сегментам генов V, D и J, которые будут подвергаться рекомбинации во время образования тяжелый и легкая цепь вариабельные области в Рецепторы Т-клеток и молекулы иммуноглобулинов.[1]

Структура

RSS состоят из хорошо сохраняемых гептамер последовательности (7 пар оснований), распорка последовательности и консервативные нонамер последовательности (9 пар оснований), которые соседствуют с последовательностями V, D и J в тяжелая цепь области ДНК и последовательностей V и J в легкая цепь Область ДНК.[1][2] Спейсерные последовательности расположены между гептамерными и неамерными последовательностями и демонстрируют разнообразие пар оснований, но всегда имеют длину либо 12 пар оснований, либо 23 пары оснований.[3] Последовательности гептамера обычно САСAGTG и нонамеры обычно ACAAAAАКК. Нуклеотиды, выделенные жирным шрифтом, более консервативны.[3] Ферментный комплекс RAG1 / RAG2 следует правилу 12-23 при соединении сегментов V, D и J, спаривая RSS спейсера длиной 12 пар оснований с RSS спейсера длиной 23 пар оснований.[1][2] Это предотвращает рекомбинацию двух разных генов, кодирующих одну и ту же область (например, рекомбинация V-V).[1] RSS расположены между сегментами V, D и J ДНК зародышевой линии созревающих B- и T-лимфоцитов и постоянно сплайсируются из конечного продукта мРНК Ig после завершения рекомбинации V (D) J.[1]

Функция

Ферментный комплекс RAG1 / RAG2 распознает гептамерные последовательности, фланкирующие кодирующие области V и J, и разрезает их 5'-конец, высвобождая промежуточную ДНК между кодирующими областями V и J.

Ферментный комплекс RAG1 / RAG2 распознает гептамерные последовательности, фланкирующие кодирующие области V и J, и разрезает их 5'-конец, высвобождая промежуточную ДНК между кодирующими областями V и J.[1] В области ДНК, кодирующей тяжелую цепь, ферментный комплекс RAG1 / RAG2 распознает RSS, фланкирующие сегменты D и J, и объединяет их вместе, образуя петлю, содержащую промежуточную ДНК.[1][4] Комплекс RAG1 / RAG2 затем вводит разрыв на 5'-конце гептамеров RSS, смежных с кодирующими областями на обоих сегментах D и J, навсегда удаляя петлю промежуточной ДНК и создавая двухцепочечный разрыв, который репарируется с помощью VDJ. ферменты рекомбиназы.[1][4] Этот процесс повторяется для присоединения V к DJ.[1] При перестройке легкой цепи объединяются только сегменты V и J.[1]

Сопутствующие заболевания и расстройства

cRSS

Скрытые RSS представляют собой последовательности генов, которые напоминают подлинные RSS и иногда ошибочно принимаются за них ферментным комплексом RAG1 / RAG2.[3] Повторное объединение RSS с cRSS может привести к хромосомные транслокации, что может привести к раку.[3]

Синдром Оменна

Некоторые младенцы, рожденные с аутосомно-рецессивный SCIDS отсутствуют функциональные копии генов, кодирующих ферментный комплекс RAG1 / RAG2 из-за миссенс-мутации.[5][6] Эти младенцы будут продуцировать нефункциональный ферментный комплекс RAG1 / RAG2, который не может распознавать RSS и, следовательно, не может эффективно инициировать рекомбинацию V (D) J.[5][6] Это заболевание характеризуется отсутствием функционирования В- и Т-клеток.[1][5]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Оуэн, Джудит А .; Пунт, Дженни; Стрэнфорд, Шэрон А. (2013). Кубы Иммунология. Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания. С. 233–235.
  2. ^ а б Schatz, Дэвид G .; Эттингер, Марджори А .; Шлиссель, Марк С. (1992). "V (D) J Рекомбинация: молекулярная биология и регулирование". Ежегодный обзор иммунологии. 10: 359–383. Дои:10.1146 / annurev.immunol.10.1.359.
  3. ^ а б c d Рот, Дэвид Б. (2014). «V (D) J Рекомбинация: механизм, ошибки и верность». Микробиологический спектр. 2 (6): 1–11. Дои:10.1128 / microbiolspec.MDNA3-0041-2014. ISBN  9781555819200. ЧВК  5089068. PMID  26104458.
  4. ^ а б Роджерс, Карла (2017). «Богатство RAG: выявление рекомбиназы V (D) J с помощью структур высокого разрешения». Тенденции в биохимических науках. 42 (1): 72–84. Дои:10.1016 / j.tibs.2016.10.003. ЧВК  5182142. PMID  27825771.
  5. ^ а б c Бакли, Ребекка Х. (2004). «Молекулярные дефекты при тяжелом комбинированном иммунодефиците человека и подходы к восстановлению иммунитета». Ежегодный обзор иммунологии. 22: 625–655. Дои:10.1146 / annurev.immunol.22.012703.104614. PMID  15032591.
  6. ^ а б Эльнур, Ибтисам Б; Ахмед, Шакил; Халим, Камель; Нирмала, V (2007). «Синдром Оменна: редкое заболевание первичного иммунодефицита». Медицинский журнал Университета Султана Кабуса. 7: 1–6. ЧВК  3074865. PMID  21748095.