Синаптотропная гипотеза - Synaptotropic hypothesis

В синаптотропная гипотеза, также называемый синаптотрофическая гипотеза, это нейробиологический гипотеза нейронный рост и синапс формирование. Гипотеза была впервые сформулирована Дж. Э. Воном в 1988 г.^[1] и остается в центре внимания текущих исследований.^[2] Синаптотропная гипотеза предполагает, что вход от пресинаптической к постсинаптической клетке (и созревание возбуждающих синаптических входов) в конечном итоге может изменить ход образования синапсов в дендритный и аксональный беседки. Это образование синапсов необходимо для развития нейрональной структуры в функционирующем мозге.^[2]

Развитие дендритных ветвей

Рост

Дендриты Центральная нервная система нейроны растут за счет добавления и втягивания тонких ветвей. Этот процесс очень динамичный. Только небольшая часть вновь добавленных ветвей фактически обслуживается, чтобы стать долговечными компонентами беседки. Этот процесс предполагает, что ветви отбирают окружающую среду, чтобы обнаружить соответствующие клетки, с которыми можно формировать синапсы.^[2] В результате гипотеза предсказывает, что рост будет направлен в области, содержащие больше пресинаптических элементов.^[1] Эту морфологию можно стабилизировать, создав зарождение микротрубочек в микротрубочках.^[2]

Синаптогенез

Формирование новых синапсов начинается с первоначального контакта между клетками через клетку. адгезия. Этот контакт часто происходит между аксональными или дендритными филоподии, которые очень динамичны и редко стабилизируются. Затем адгезивный контакт превращается в зарождающийся синапс, содержащий глутаматергический Рецепторы NMDA, но нет Рецепторы AMPA. Однако активация NMDAR глутамат может вызвать набор AMPAR из постсинаптическая плотность. Они также имеют относительно высокую концентрацию плотного ядра. пузырьки, которые, как полагают, доставляют структурные белки к пресинаптическому сайту.^[2]

Созревание синапсов

Созревание глутаматергических синапсов включает изменения амплитуды синаптической передачи, опосредованной рецептором AMPA, а также в составе субъединиц NMDAR. Кроме того, он включает сборку постсинаптической плотности, которая представляет собой плотную белком область, выполняющую как структурные, так и сигнальные функции. Также задействуются синаптические везикулы, что приводит к увеличению надежности синаптической передачи.^[2]

Нейронная архитектура

Хотя нейроны обычно следуют базовому морфологическому паттерну (состоящему из древовидной дендритной ветви, тела клетки и аксонального выхода), количество пре- и постсинаптических элементов уникально для каждого нейрона и имеет центральное значение для понимания их комплекса. нервная функция.

Синаптотропная гипотеза подразумевает, что функция управляет формой, поскольку соответствие новых синапсов постоянно проверяется филоподиями на первых стадиях дендритогенеза, тем самым определяя форму нейронной архитектуры.^[3]

Модификации гипотезы

Некоторые интерпретируют синаптотропную гипотезу как утверждающую, что манипуляции, которые увеличивают образование и созревание синапсов, способствуют образованию более крупных дендритных ветвей, в то время как методы лечения, которые уменьшают созревание синапсов, приводят к меньшим разветвлениям. Однако противоположный результат был обнаружен при различных манипуляциях с молекулярными путями, лежащими в основе синаптогена. В результате появилась модифицированная версия гипотезы, «в которой ступенчатые уровни синаптического созревания производят соответствующие уровни стабилизации».^[3] Это другой взгляд на синаптотропную гипотезу, которая все еще учитывает молекулярные механизмы дендритогенеза и синаптогенеза.

Подтверждающее доказательство

Синаптотропная гипотеза предсказывает, что молекулы клеточной адгезии которые важны для образования синапсов, также сильно влияют на рост дендритных ветвей. Было показано, что это так с кадгерины.^[4]

Когда пептиды которые имитируют цитоплазматические хвосты рецепторов AMPA, экспрессируются в отдельных Xenopus нейроны, перемещение рецепторов AMPA в формирующиеся синапсы в этих клетках минимизировано. Эти клетки, как и нормальные нейроны, расширяют и втягивают дендритные ветви. В нормальной клетке некоторые из этих ветвей могут образовывать синапсы, чего нельзя сказать о нейронах, экспрессирующих пептид. В результате эти клетки имеют минимальные дендритные ветви.^[5] Это потому, что без рецепторов AMPA нейрон не может заставить соседние нейроны срабатывать. потенциалы действия, поэтому не позволяя их синапсам укрепляться.

Как описано ранее, паттерн ветвления дендритов зависит от начального контакта филоподий с афферентными аксонами. Гипотеза предсказывает, что регионы с многочисленными предполагаемыми пресинаптическими окончаниями будут привлекать больше растущих дендритов. Исследователи использовали развивающийся спинной мозг мыши, чтобы проверить эту гипотезу. Компьютерный трехмерный система реконструкции использовалась с Метод Гольджи препараты спинного мозга мыши. Относительная длина и плотность дендритов в различных зонах спинного мозга указывают на то, что рост дендритов первоначально происходит преимущественно в направлении маргинальной зоны (из-за синаптогенных пресинаптических окончаний). Однако это смещенное распределение теряется по мере образования синапсов в промежуточной зоне. Это исследование согласуется с предсказаниями синаптотропной гипотезы ветвления дендритов.^[1]

Несогласные доказательства

Доказательства против синаптотропной гипотезы получены в экспериментах с «нокаутированными мышами munc 18», мышами, у которых отсутствует Мунк 18-1 белок, без которого мыши никогда не высвобождают нейротрансмиттеры из синаптических везикул. Несмотря на это, у мышей развивается нормальный мозг перед смертью сразу после рождения.^[2]

Методы визуализации

Динамическая морфометрия

Динамическая морфометрия Технология включает новые методы маркировки, визуализации и количественной оценки дендритогенеза. Прозрачные, развивающиеся снаружи эмбрионы позвоночных Xenopus laevis и данио позволяют получать прямые изображения организма на критических стадиях развития при сохранении целостности эмбрионов. Отдельные нейроны мозга могут быть флуоресцентно помечены с использованием одной ячейки электропорация оставляя остальную часть мозга неизменной. Также, двухфотонная микроскопия позволяет in vivo покадровая визуализация для создания трехмерных изображений нейронов глубоко внутри живого мозга с высоким разрешением, опять же с минимальным повреждением мозга. Новое компьютерное программное обеспечение теперь также может отслеживать и измерять рост дендритов.^[3] Эти методы представляют собой новый тип технологии визуализации, которая может отслеживать процесс дендритогенеза и может помочь предоставить доказательства того, что не согласны с синаптотропной гипотезой или поддержат ее.

Приложения

Динамическая морфометрия и другие методы визуализации использовались для наблюдения как роста дендритов, так и синаптогенеза - двух процессов, взаимосвязь между которыми не совсем понятна. Были отображены некистые дендритные ветви, экспрессирующие флуоресцентный постсинаптический маркерный белок, когда они ветвились (у личинок рыбок данио), и это подтвердило роль недавно расширенных дендритных филоподий в синаптогенезе, их созревании в дендритные ветви и результат, а именно рост и разветвление дендритной ветви.^[1] Эти находки подтверждают модель, согласно которой образование синапсов может направлять ветвление дендритов, основной принцип синаптотропной гипотезы.