Альдоксорубицин - Aldoxorubicin

Альдоксорубицин

Идентификаторы
Название ИЮПАК N-[[1-[(2S,4S)-4-[(2р,4S,5S,6S) -4-Амино-5-гидрокси-6-метилоксан-2-ил] окси-2,5,12-тригидрокси-7-метокси-6,11-диоксо-3,4-дигидро-1ЧАС-тетрацен-2-ил] -2-гидроксиэтилиден] амино] -6- (2,5-диоксопиррол-1-ил) гексанамид
Количество CAS	1361644-26-9
PubChem CID	71300693
ChemSpider	7986464
UNII	C28MV4IM0B
КЕГГ	D10383
ECHA InfoCard	100.244.879
Химические и физические данные
Формула	C37ЧАС42N4О13
Молярная масса	750.758 г · моль^−1
3D модель (JSmol )	Интерактивное изображение
Улыбки C [C @ H] 1 [C @ H] ([C @ H] (C [C @@ H] (O1) O [C @ H] 2C [C @@] (CC3 = C (C4 = C ( C (= C23) O) C (= O) C5 = C (C4 = O) C = CC = C5OC) O) (C (= NNC (= O )CCCN6C (= O) C = CC6 = O) CO) О) Н) О
ИнЧИ InChI = 1S / C37H42N4O13 / c1-17-32 (46) 20 (38) 13-27 (53-17) 54-22-15-37 (51,23 (16-42) 39-40-24 (43) 9-4-3-5-12-41-25 (44) 10-11-26 (41) 45) 14-19-29 (22) 36 (50) 31-30 (34 (19) 48) 33 ( 47) 18-7-6-8-21 (52-2) 28 (18) 35 (31) 49 / h6-8,10-11,17,20,22,27,32,42,46,48, 50-51H, 3-5,9,12-16,38H2,1-2H3, (H, 40,43) / t17-, 20-, 22-, 27-, 32 +, 37- / m0 / s1 Ключ: OBMJQRLIQQTJLR-FRTGXRTISA-N

Альдоксорубицин (INNO-206) представляет собой нацеленный на опухоль конъюгат доксорубицина, разрабатываемый CytRx. В частности, это (6-малеимидокапроил ) гидразон из доксорубицин. По сути, это химическое название описывает доксорубицин, присоединенный к кислоточувствительному линкеру (N-ε-малеимидокапроновая кислота гидразид, или ЕМЧ).

Предлагаемый механизм действия следующий:

1. После введения альдоксорубицин быстро связывает эндогенный циркулирующий альбумин через линкер EMCH.
2. Циркулирующий альбумин преимущественно накапливается в опухолях, минуя поглощение другими неспецифическими участками, включая сердце, костный мозг и желудочно-кишечный тракт.
3. Когда альдоксорубицин, связанный с альбумином, достигает опухоли, кислая среда опухоли вызывает расщепление чувствительного к кислоте линкера.
4. Свободный доксорубицин высвобождается на месте опухоли.

Клинические испытания

Завершены пять испытаний фазы I для определения характеристик безопасности. Несколько испытаний фазы II и III находятся в стадии реализации.

Фаза II

По состоянию на январь 2017 г. фаза II клинических испытаний в ходе выполнения:

1. Терапия второй линии для пациентов с глиобластома^[1]
2. Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов с Саркома Капоши^[2]
3. Комбинированная терапия ифосфамид и альдоксорубицин для лечения метастатической или местнораспространенной саркомы^[3]
4. Сравнение альдоксорубицина с золотым стандартом лечения, топотекан, при метастатическом мелкоклеточный рак легких^[4]
5. Лечение запущенных или метастатических аденокарцинома протока поджелудочной железы^[5]
6. Сравнение альдоксорубицина и доксорубицин для пациентов с метастатической или местнораспространенной карциномой^[6]

Фаза III

Ожидается, что в 2018 году завершится исследование фазы III для пациентов с рецидивом саркомы мягких тканей, сравнивающее альдоксорубицин с несколькими другими химиотерапевтическими препаратами.^[7] В ноябре 2016 года CytRx объявила о положительных предварительных результатах.^[8]

использованная литература

1. Номер клинического исследования NCT02014844 для «Фаза 2 исследования по изучению эффективности и безопасности альдоксорубицина у субъектов с глиобластомой» в ClinicalTrials.gov
2. Номер клинического исследования NCT02029430 для "Исследования по изучению АЛДОКСОРУБИЦИНА у ВИЧ-инфицированных субъектов с саркомой Капоши" в ClinicalTrials.gov
3. Номер клинического исследования NCT02235701 для «Исследования по изучению безопасности и активности альдоксорубицина плюс ифосфамид / месна у субъектов с метастатической саркомой мягких тканей» в ClinicalTrials.gov
4. Номер клинического исследования NCT02200757 на «Эффективность и безопасность альдоксорубицина по сравнению с топотеканом у субъектов с метастатическим мелкоклеточным раком легкого» на ClinicalTrials.gov
5. Номер клинического исследования NCT01580397 для «Пилотного исследования фазы 2 для изучения предварительной эффективности и безопасности INNO-206 при запущенном раке поджелудочной железы» в ClinicalTrials.gov
6. Номер клинического исследования NCT01514188 за «Предварительную эффективность и безопасность INNO-206 по сравнению с доксорубицином при расширенной саркоме мягких тканей» на ClinicalTrials.gov
7. Номер клинического исследования NCT02049905 для «Фаза 3 исследования лечения пациентов с саркомой мягких тканей» на ClinicalTrials.gov
8. «CytRx (CYTR) объявляет о статистически значимых данных по фазе 3 альдоксорубицина в r / r STS». 29 ноября 2016.

дальнейшее чтение

• Кратц Ф., Азаб С., Цейсиг Р., Фихтнер И., Варнеке А. (январь 2013 г.). «Оценка схем комбинированной терапии доксорубицином и кислотоочувствительным альбумин-связывающим пролекарством доксорубицина на модели ксенотрансплантата поджелудочной железы MIA PaCa-2». Международный журнал фармацевтики. 441 (1–2): 499–506. Дои:10.1016 / j.ijpharm.2012.11.003. PMID  23149257.
• Уокер Л., Перкинс Э, Кратц Ф, Раучер Д. (октябрь 2012 г.). «Проникающие в клетки пептиды, слитые с термально направленным биополимерным лекарственным носителем, улучшают доставку и противоопухолевую эффективность кислоточувствительного производного доксорубицина». Международный журнал фармацевтики. 436 (1–2): 825–32. Дои:10.1016 / j.ijpharm.2012.07.043. ЧВК  3465682. PMID  22850291.
• Кратц Ф., Варнеке А. (декабрь 2012 г.). «Поиск оптимального баланса: проблемы улучшения традиционной химиотерапии рака с использованием подходящих комбинаций с наноразмерными системами доставки лекарств». Журнал контролируемого выпуска. 164 (2): 221–35. Дои:10.1016 / j.jconrel.2012.05.045. PMID  22705248.
• Санчес Э., Ли М., Ван С., Николс К.М., Ли Дж., Чен Х., Беренсон-младший (июль 2012 г.). «Противомиеломные эффекты нового производного антрациклина INNO-206». Клинические исследования рака. 18 (14): 3856–67. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-3130. PMID  22619306.