Аликафорсен - Alicaforsen

Аликафорсен
Alicaforsen.svg
Клинические данные
Другие именаДНК, d [(R) -P-тио] (G-C-C-C-A-A-G-C-T-G-G-C-A-T-C-C-G-T-C-A)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC192ЧАС244N75О98п19S19
Молярная масса6368.13 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Аликафорсен (торговое наименование Камлиго) является антисмысловой олигонуклеотидный терапевтический препарат, нацеленный на информационная РНК для производства человека ICAM-1 рецептор[1] и разрабатывается для лечения обострений заболевания в средней и тяжелой степени. Воспалительное заболевание кишечника (IBD).

Аликафорсен подавляет продукцию ICAM-1, которая является важной молекулой адгезии, участвующей в миграции лейкоцитов и их доставке к месту воспаления. До сих пор аликафорсен получил статус орфанного препарата и прописан как нелицензионный препарат в соответствии с международными правилами для лечения поучит и левосторонний язвенный колит. Учитывая положительные результаты открытого исследования и одну серию случаев у пациентов с хроническим рефрактерным поучитом, США FDA согласился на непрерывную подачу заявки на лицензию на лечение поучита.

Это было обнаружено Ionis Pharmaceuticals (ранее Isis Pharmaceuticals), а в 2017 году компания Atlantic Healthcare plc взяла на себя разработку препаратов, устойчивых к антибиотикам. поучит в клизма формулировка.[2]

Atlantic Healthcare plc - специализированная фармацевтическая компания, миссией которой является приобретение, разработка и коммерциализация терапевтических препаратов, направленных на удовлетворение неудовлетворенных потребностей пациентов и редких заболеваний.

Фармакология

ICAM-1 продвигает экстравазация и активация лейкоциты (белые кровяные тельца), который является частью воспаление процесс.[3] Аликафорсен подавляет активность ICAM-1 белок путем разложения мРНК кодирование для этого через РНКаза-H основанный механизм.[3]

Похоже, что он более эффективен как местное лекарство чем через системное администрирование что типично для антисмысловых препаратов.[3]

Клинические испытания

В рандомизированном клиническом исследовании фазы III с участием 299 пациентов со стероидозависимой болезнью Крона клинический ответ коррелировал с воздействием лекарственного средства, при этом значительная эффективность по сравнению с плацебо наблюдалась в подгруппе с наибольшей площадью под кривой, следовательно, фармакодинамическое моделирование предполагает, что аликафорсен (ISIS 2302 ) может быть эффективной терапией при адекватных дозах.[4]

В другом плацебо-контролируемом исследовании с участием 331 субъекта с активной болезнью Крона аликафорсен не продемонстрировал эффективности ни по одному из основных критериев оценки результатов. Однако было высказано предположение о терапевтическом ответе в подгруппе с повышенными уровнями СРБ (С-реактивного белка) в сыворотке> 2 мг / дл. Дифференциальный ответ подчеркивает смешанные симптомы большой подгруппы субъектов, потребности которых, очевидно, не удовлетворяются текущим дизайном клинического исследования. Существует потребность в более конкретных биомаркерах, которые могут четко определять тяжесть заболевания и подтипы болезни Крона и могут использоваться для объективного мониторинга реакции на заболевание.[5]

Химия

Аликафорсен представляет собой антисмысловой модифицированный фосфоротиоат 20 единиц. олигонуклеотид.[6]

История

Аликафорсен был открыт и первоначально разработан Isis Pharmaceuticals,[7] который изменил свое название на Ionis Pharmaceuticals в 2015 году.

Isis сотрудничает в разработке аликафорсена с Boehringer Ingelheim с 1995 г .; эта сделка закончилась в 1999 году после того, как каждый из препаратов аликафорсена, вводимых внутривенно и подкожно, не прошел в исследованиях III фазы. болезнь Крона и разработка этих составов для этого показания была прекращена; разработка для ревматоидный артрит был прекращен в том же году, и развитие трансплантата почки, по-видимому, также прекратилось.[7]

Компания переформулировала alicaforsen как клизма и три небольших испытания были опубликованы в период с 2004 по 2006 год, открытое исследование хронических поучит и два рандомизированных испытания в язвенный колит (UC); в испытаниях UC препарат не достиг своей основной конечной точки улучшения через 6 недель, но показал лучший эффект в более долгосрочной перспективе (между 18 и 30 неделями).[3]

Апостериорный метаанализ индивидуальных данных 200 пациентов из четырех фаз 2 исследований, оценивающих ночную клизму аликафорсена 240 мг в течение шести недель, показал, что аликафорсен эффективен у пациентов с активным, дистальным, умеренным и тяжелым ЯК. Эффективность аликафорсена была устойчивой в этих подгруппах со значительно улучшенной продолжительностью клинического ответа без поддерживающей терапии, что свидетельствует о модифицирующем течение болезни эффекте. Этот анализ предполагает, что клизма с аликафорсеном может предложить эффективный, потенциально длительный ответ при умеренном / тяжелом дистальном активном ЯК.[8]

Лицензия Аликафорсен была передана компании Atlantic Healthcare в 2007 году.[9]

Применение препарата аликафорсена для клизмы для лечения поучит был предоставлен орфанный препарат статус в США в 2008 г.[10] и получил то же самое в Европе в 2009 году.[11] Формулировка клизмы аликафорсена для поучит получила FDA Fast Track обозначение.[12] В последующем многоцентровом клиническом исследовании фазы 3 с участием 138 субъектов с активной, хронической, устойчивой к антибиотикам первичной идиопатической Поучит, показали клинически значимую ремиссию частоты стула 34% с 8% дельта по сравнению с плацебо. Однако сопутствующие первичные конечные точки (адаптация баллов Мэйо по улучшению эндоскопической ремиссии и частоты кишечного тракта) не были достигнуты, возможно, из-за высокой частоты прекращения лечения (35%), что снизило размер выборки, доступной для статистического анализа. Отказ от фоновой поддерживающей терапии способствовал такому высокому уровню отсева в этой сложной гетерогенной группе пациентов. Кроме того, целесообразность эндоскопии в качестве первичной конечной точки сомнительна.

Компания Atlantic Healthcare предоставила более 350 курсов лечения клизмой аликафорсеном в рамках указанной программы «пациент / сочувствие». Клинические результаты, опубликованные в серии случаев, подтвердили стойкую ремиссию заболевания у пациентов с язвенным колитом без СНЯ, связанных с лечением.[13]

• Публикации серии случаев ЯК, подтверждающие длительность действия:

Ø Журнал болезней органов пищеварения (Ноя 2017); 10/12 пациентов с левосторонним ЯК / проктитом ответили на лечение, при этом средний длительный ответ составил 18 недель.

Ø Гастродагарна Конгресс, Швеция (Май 2016 г.); все 7 пациентов с дистальным ЯК, завершившие лечение, ответили на лечение, 57% оставались в стадии ремиссии в течение 5-20 месяцев

Ø Ирландское общество гастроэнтерологов (Ноябрь 2014 г.); сообщили о достижении ремиссии у 57% пациентов с ЯК с устойчивым ответом 1

При использовании клизмы аликафорсен не сообщалось о СНЯ, связанных с приемом препарата.

Рекомендации

  1. ^ «Аликафорсен». AdisInsight. Получено 28 апреля 2017.
  2. ^ Гройтер Т., Роглер Г. (ноябрь 2017 г.). «Аликафорсен в лечении поучита» (PDF). Иммунотерапия. 9 (14): 1143–1152. Дои:10.2217 / imt-2017-0085. PMID  29067882.
  3. ^ а б c d Marafini I, Di Fusco D, Calabrese E, Sedda S, Pallone F, Monteleone G (май 2015 г.). «Антисмысловой подход к воспалительным заболеваниям кишечника: перспективы и проблемы». Наркотики. 75 (7): 723–30. Дои:10.1007 / s40265-015-0391-0. PMID  25911184. S2CID  19072006.
  4. ^ "Yacyshyn, Bruce & Chey, WY & Goff, J & Salzberg, B & Baerg, R & Buchman, Alan & Tami, Joseph & Yu, R & Gibiansky, E & Shanahan, W. (2002). Двойной слепой, плацебо-контролируемый испытание индуцирующих ремиссию и сберегающих стероидов свойств антисмыслового олигодезоксинуклеотида ICAM-1, аликафорсена (ISIS 2302), при активной стероид-зависимой болезни Крона. Gut. 51. 30-6. 10.1136 / gut.51.1.30 ". Исследовательские ворота. 51: 30–36. Июль 2002 г.
  5. ^ "Yacyshyn B, Chey WY, Wedel MK, Yu RZ, Paul D, Chuang E. Рандомизированное двойное маскированное плацебо-контролируемое исследование аликафорсена, антисмыслового ингибитора молекулы межклеточной адгезии 1, для лечения субъектов с активной болезнью Крона. болезнь. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Февраль; 5 (2): 215-20. doi: 10.1016 / j.cgh.2006.11.001. PMID: 17296530 ". Национальная медицинская библиотека. Февраль 2007 г.
  6. ^ «Список рекомендуемых МНН 47» (PDF). Информация ВОЗ о лекарствах. 16 (1). 2002.
  7. ^ а б Гевиртц А.Т., Ситараман С. (октябрь 2001 г.). "Аликафорсен. Isis Pharmaceuticals". Текущее мнение об исследуемых лекарствах. 2 (10): 1401–6. PMID  11890355.
  8. ^ "Вегтер, С., Толли, К., Уилсон Уотеруорт, Т., Джонс, Х., Джонс, С. и Джуэлл, Д. (2013 г.), Мета-анализ с использованием индивидуальных данных пациента: эффективность и долговечность местного аликафорсена для лечение активного язвенного колита. Aliment Pharmacol Ther, 38: 284-293 ». Интернет-библиотека Wiley. Июнь 2013.
  9. ^ «Пресс-релиз: Atlantic Healthcare завершила приобретение портфеля противовоспалительных препаратов ICAM-1 для поздних стадий | Оценка». Atlantic Healthcare через Evaluate. 2 апреля 2007 г.
  10. ^ «Alicaforsen - сирота в США». Orphanet. Получено 28 апреля 2017.
  11. ^ "EU / 3/09/641 Обозначение орфанного препарата". Европейское агентство по лекарственным средствам. 9 июня 2009 г.
  12. ^ «Alicaforsen (AP 1007) - Профиль продукта». BioCentury. Получено 28 апреля 2017.
  13. ^ "Heetun Z, Gibson D, Keegan D, Byrne K, Mulcahy HE, Cullen G, Doherty G. Удерживающая клизма Alicaforsen вызывает долгосрочную ремиссию у пациентов с язвенным колитом". Ирландский Соц Гастроэнтерол. Ноябрь 2014 г.

дальнейшее чтение

  • Вегтер С., Толли К., Уилсон Уотеруорт Т., Джонс Н., Джонс С., Джуэлл Д. (август 2013 г.). «Мета-анализ с использованием индивидуальных данных пациентов: эффективность и долговечность местного аликафорсена для лечения активного язвенного колита». Пищевая фармакология и терапия. 38 (3): 284–93. Дои:10.1111 / apt.12369. PMID  23750909.