Аллельный возраст - Allele age

Аллельный возраст (или же возраст мутации) - это время, прошедшее с момента аллель впервые появился из-за мутация. Оценка времени появления определенного аллеля позволяет исследователям вывести закономерности миграции людей, болезней и естественный отбор. Возраст аллеля можно оценить на основе (1) частоты аллеля в популяции и (2) генетической изменчивости, которая встречается в разных копиях аллеля, также известной как внутриаллельная вариация. Хотя для оценки возраста аллеля можно использовать любой из этих методов, использование обоих повышает точность оценки и иногда может предложить дополнительную информацию о наличии отбора.

Оценка возраста аллеля на основе частоты аллеля основана на том факте, что аллели с высокой частотой старше, чем аллели с низкой частотой (при условии отсутствия отбора). Конечно, многие представляющие интерес аллели подвергаются некоторому типу отбора. Поскольку аллели, находящиеся под положительным отбором, могут очень быстро расти до высокой частоты, важно понимать механизмы, лежащие в основе изменения частоты аллелей, такие как естественный отбор, поток генов, генетический дрейф, и мутации.

Оценка возраста аллелей на основе внутриаллельных вариаций основана на том факте, что в каждом поколении сцепление с другими аллелями (нарушение равновесия по сцеплению ) нарушается рекомбинацией, и новые вариации сцепления создаются посредством новых мутаций. Анализ внутриаллельных вариаций для оценки возраста аллелей зависит от теории объединения. Существует два разных подхода, которые можно использовать для анализа возраста аллелей на основе внутриаллельных вариаций. Во-первых, филогенетический подход экстраполирует возраст аллеля путем реконструкции дерева генов и датировки корня дерева. Этот подход лучше всего подходит для анализа древних, а не недавних мутаций. Во-вторых, популяционная генетика оценивает возраст аллелей с использованием моделей мутации, рекомбинации и демографии вместо дерева генов. Такой подход лучше всего подходит для анализа недавних мутаций.

Недавно Albers и McVean (2018) предложили непараметрический метод оценки возраста аллеля с использованием вероятностных моделей мутации и рекомбинации, основанных на коалесценции.[1] В частности, их метод определяет время до самого последнего общего предка (TMRCA ) между сотнями или тысячами хромосомных последовательностей (гаплотип ) пары. Затем эта информация объединяется с помощью совокупная вероятность подход для получения оценки времени мутации в одном локусе. Эта методология была применена к более чем 16 миллионам вариантов в геноме человека с использованием данных Проект 1000 геномов и Проект разнообразия генома Саймона, чтобы создать атлас разного возраста.[2]

История

Популяционные генетики, Мотоо Кимура и Томоко Охта, были первыми, кто проанализировал связь между частотой аллеля и его возрастом в 1970-х годах.[3][4] Они показали, что возраст нейтрального аллеля может быть оценен (в предположении большой случайной популяции спаривания) с помощью

Где представляет частоту аллеля и ожидаемый возраст, измеряемый в 2N поколениях.[3][4]

Однако более поздние исследования были сосредоточены на анализе внутриаллельной изменчивости. В 1990 году Жан-Луи Серр и его команда первыми оценили возраст аллелей путем анализа внутриаллельных вариаций. Используя выборку из 240 французских семей, они исследовали два сайта полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (RFLP) (E1 и E2), которые тесно связаны с аллелем (ΔF508) в локусе кистозного фиброза (CFTR). Теория рекомбинации позволяет рассчитать x (t), ожидаемую частоту E2 в ассоциации с аллелем ΔF508 в поколении t, и y, частоту E2 на хромосомах без аллеля ΔF508. Предполагается, что скорость рекомбинации c известна, поэтому возраст аллеля можно рассчитать как оценку t.[4][5]

Хотя Serre et al. (1990) были первыми, кто применил этот метод, он стал все более популярным после того, как Risch et al. исследование 1995 года, в котором анализировались аллели в еврейской популяции ашкенази.[4][6]

Примеры определения возраста аллелей

Многие исследования внутриаллельных вариаций показывают, что аллели, вызывающие болезни, возникли в истории человечества сравнительно недавно.[7]

Кистозный фиброз

Serre et al. (1990) исследование показало, что аллель, вызывающий кистозный фиброз возник примерно 181,4 поколения назад. Таким образом, они оценили возраст аллеля от 3000 до 6000 лет назад.[4][5] Однако в других исследованиях были получены совершенно иные оценки. Morral et al. (1994) предложили минимальный возраст 52 000 лет назад. Повторный анализ исследования Morral et al. (1994) данные Slatkin и Rannala (2000) оценили возраст аллеля примерно в 3000 лет, что согласуется с данными Serre et al. (1990) результаты.[4]

Аллель устойчивости к СПИДу (CCR5)

Делеция из 32 пар оснований в локусе CCR5 приводит к устойчивости к ВИЧ инфекция, вызывающая СПИД. Лица, гомозиготные по мутации, испытывают полную устойчивость к инфекции, в то время как гетерозиготы испытывают лишь частичную устойчивость к инфекции, что приводит к отсроченному началу СПИДа.[4][8] Исследование Stephens et al. в 1998 г. предположили, что этот аллель возник примерно 27,5 поколений, или 688 лет назад. Эти результаты были получены с использованием анализа внутриаллельных вариаций. В этом же исследовании также использовалась частота аллелей и модель Кимура-Охта для оценки возраста аллелей. Этот метод дал очень разные результаты, предполагая, что аллель появился более 100 000 лет назад. Stephens et al. (1996) утверждают, что несоответствие между этими оценками возраста убедительно свидетельствует о недавнем положительном отборе по мутации CCR5.[4][9] Поскольку мутация CCR5 также обеспечивает устойчивость к оспе, эти результаты согласуются с идеей о том, что мутация CCR5 сначала стала более частой из-за положительного отбора во время вспышек оспы в европейской истории, прежде чем была положительно отобрана из-за ее роли в устойчивости к ВИЧ.[10]

Стойкость лактазы

Многие взрослые страдают непереносимостью лактозы, потому что их организм прекращает производство фермента лактазы после детства. Однако мутации в промоторной области гена лактазы (LCT) приводят к продолжающемуся производству лактазы на протяжении всей взрослой жизни в определенных африканских популяциях, состояние, известное как стойкость лактазы. Исследование, проведенное Сарой Тишкофф и ее командой, показывает, что мутация персистенции лактазы подвергалась положительному отбору с момента ее недавнего появления приблизительно от 3000 до 7000 лет назад. Эти даты согласуются с ростом приручения крупного рогатого скота и скотоводческого образа жизни в этих регионах, что делает мутацию персистенции лактазы ярким примером совместной эволюции генной культуры.[11]

Рекомендации

  1. ^ Альберс, Патрик К .; Маквин, Гил (13.09.2018). «Датирование геномных вариантов и общего происхождения в данных секвенирования в масштабе популяции». bioRxiv: 416610. Дои:10.1101/416610.
  2. ^ Альберс, Патрик К .; Маквин, Гил (18.09.2018). «Атлас варианта возраста». Фигшер. Дои:10.6084 / m9.figshare.c.4235771.v1.
  3. ^ а б Кимура М., Охта Т. (сентябрь 1973 г.). «Возраст нейтрального мутанта, сохраняющегося в конечной популяции». Генетика. 75 (1): 199–212. ЧВК  1212997. PMID  4762875.
  4. ^ а б c d е ж грамм час Слаткин М, Раннала Б (2000). «Оценка возраста аллеля». Ежегодный обзор геномики и генетики человека. 1: 225–49. Дои:10.1146 / annurev.genom.1.1.225. PMID  11701630.
  5. ^ а б Серр Ж. Л., Симон-Буи Б., Морне Э, Жауме-Рой Б., Балассопулу А., Шварц М., Тайландье А., Буэ Дж, Буэ А (апрель 1990 г.). «Исследования RFLP, тесно связанных с локусом кистозного фиброза по всей Европе, приводят к новым соображениям в популяционной генетике». Генетика человека. 84 (5): 449–54. Дои:10.1007 / bf00195818. PMID  1969843.
  6. ^ Риш Н., де Леон Д., Озелиус Л., Крамер П., Алмэси Л., Зингер Б., Фан С., Брейкфилд X, Брессман С. (февраль 1995 г.). «Генетический анализ идиопатической торсионной дистонии у евреев ашкенази и их недавнее происхождение от небольшой популяции основателей». Природа Генетика. 9 (2): 152–9. Дои:10.1038 / ng0295-152. PMID  7719342.
  7. ^ Раннала Б., Берторель Г. (август 2001 г.). «Использование связанных маркеров для определения возраста мутации». Человеческая мутация. 18 (2): 87–100. Дои:10.1002 / humu.1158. PMID  11462233.
  8. ^ Генрих TJ, Hanhauser E, Harrison LJ, Palmer CD, Romero-Tejeda M, Jost S, Bosch RJ, Kuritzkes DR (март 2016 г.). «Гетерозиготность CCR5-Δ32, размер резервуара ВИЧ-1 и активация лимфоцитов у лиц, получающих длительную супрессивную антиретровирусную терапию». Журнал инфекционных болезней. 213 (5): 766–70. Дои:10.1093 / infdis / jiv504. ЧВК  4747624. PMID  26512140.
  9. ^ Stephens JC, Reich DE, Goldstein DB, Shin HD, Smith MW, Carrington M и др. (Июнь 1998 г.). «Определение происхождения аллеля устойчивости к СПИДу CCR5-Delta32 по слиянию гаплотипов». Американский журнал генетики человека. 62 (6): 1507–15. Дои:10.1086/301867. ЧВК  1377146. PMID  9585595.
  10. ^ Гальвани А.П., Слаткин М. (декабрь 2003 г.). «Оценка чумы и оспы как исторических факторов селективного давления на аллель устойчивости к ВИЧ CCR5-Delta 32». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (25): 15276–9. Дои:10.1073 / pnas.2435085100. ЧВК  299980. PMID  14645720.
  11. ^ Тишкофф С.А., Рид Ф.А., Ранчиаро А., Войт Б.Ф., Бэббит С.К., Сильверман Дж. С., Пауэлл К., Мортенсен Х.М., Хирбо Дж. Б., Осман М., Ибрагим М., Омар С. А., Лема Г., Ньямбо Т. Б., Гори Дж., Бампстед С., Причард Дж. , Рэй Г.А., Делукас П. (январь 2007 г.). «Конвергентная адаптация персистенции лактазы человека в Африке и Европе». Природа Генетика. 39 (1): 31–40. Дои:10,1038 / ng1946. ЧВК  2672153. PMID  17159977.

дальнейшее чтение