Биологические функции сероводорода - Biological functions of hydrogen sulfide - Wikipedia

Сероводород вырабатывается в небольших количествах некоторыми клетками млекопитающее тела и имеет ряд биологических сигнальных функций. (В настоящее время известны только два других таких газа: оксид азота (НЕТ) и монооксид углерода (CO).)

Газ добывается из цистеин посредством ферменты цистатионин бета-синтаза и цистатионин гамма-лиаза. Он действует как релаксант гладкая мышца и как вазодилататор[1] а также активно участвует в мозг, где он увеличивает отклик Рецептор NMDA и способствует долгосрочное потенцирование,[2] который участвует в формировании памяти.

В конечном итоге газ превращается в сульфит в митохондрии тиосульфатредуктазой, и сульфит далее окисляется до тиосульфат и сульфат к сульфитоксидаза. Сульфаты выводятся с мочой.[3]

Благодаря своим эффектам, подобным оксид азота (без возможности формирования перекиси взаимодействуя с супероксид ), сероводород в настоящее время признан потенциально защищающим от сердечно-сосудистых заболеваний.[1] Кардиозащитный эффект чеснок это вызвано катаболизм из полисульфидная группа в аллицин к ЧАС
2S, реакция, которая может зависеть от восстановления, опосредованного глутатион.[4]

Хотя оба оксид азота (NO) и сероводород расслабляют кровеносные сосуды, но механизмы их действия различны: NO активирует фермент. гуанилилциклаза, ЧАС
2S активирует АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладкомышечных клетках. Исследователи не понимают, как ответственность за расслабление сосудов распределяется между оксидом азота и сероводородом. Однако есть некоторые свидетельства того, что оксид азота выполняет большую часть расслабляющей работы сосудов в крупных сосудах, а сероводород отвечает за аналогичное действие в более мелких кровеносных сосудах.[5]

Недавние данные свидетельствуют о сильном перекрестном взаимодействии NO и ЧАС
2S,[6] демонстрируя, что сосудорасширяющие эффекты этих двух газов взаимозависимы. Кроме того, ЧАС
2S реагирует с внутриклеточными S-нитрозотиолы для образования мельчайшего S-нитрозотиола (HSNO), и предполагается, что сероводород играет роль в контроле внутриклеточного пула S-нитрозотиола.[7]

Как и оксид азота, сероводород участвует в расслаблении гладкой мускулатуры, что вызывает эрекция полового члена, представляя возможные новые терапевтические возможности для Эректильная дисфункция.[8][9]

Сероводород (ЧАС
2S) дефицит может пагубно сказаться на функции сосудов после острый инфаркт миокарда (AMI).[10] ОИМ может привести к сердечной дисфункции в результате двух различных изменений; усиление окислительного стресса из-за накопления свободных радикалов и снижение биодоступности NO.[11] Накопление свободных радикалов происходит из-за увеличения разобщения транспорта электронов в активном центре эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), фермента, участвующего в превращении L-аргинина в NO.[10][11] Во время AMI окислительная деградация тетрагидробиоптерина (BH4), кофактора продукции NO, ограничивает доступность BH4 и ограничивает продукцию NO eNOS.[11] Вместо этого eNOS вступает в реакцию с кислородом, другим косубстратом, участвующим в производстве NO. Продукты eNOS восстанавливаются до супероксидов, увеличивая выработку свободных радикалов и окислительный стресс в клетках.[10] А ЧАС
2S его дефицит снижает активность eNOS, ограничивая активацию Akt и ингибируя фосфорилирование Akt сайта активации eNOSS1177.[6][10] Вместо этого активность Akt увеличивается, чтобы фосфорилировать сайт ингибирования eNOST495, подавляя продукцию NO eNOS.[6][10]

ЧАС
2S терапия использует ЧАС
2S донор, такой как диаллилтрисульфид (DATS), для увеличения поступления ЧАС
2S пациенту с ОИМ. ЧАС
2S доноры снижают риск повреждения миокарда и реперфузионных осложнений.[10] Повысился ЧАС
2S уровни в организме будут реагировать с кислородом с образованием сульфановой серы, промежуточного продукта для хранения ЧАС
2S.[10] ЧАС
2S бассейны в теле притягивают кислород, чтобы реагировать с избытком ЧАС
2S и eNOS для увеличения производства NO.[10] При увеличении использования кислорода для производства большего количества NO, меньше кислорода доступно для реакции с eNOS с образованием супероксидов во время AMI, что в конечном итоге снижает накопление активных форм кислорода (ROS).[10] Кроме того, снижение накопления ROS снижает окислительный стресс в гладкомышечных клетках сосудов, уменьшая окислительную дегенерацию BH4.[11] Повышенный кофактор BH4 способствует увеличению производства NO в организме.[11] Более высокие концентрации ЧАС
2S напрямую увеличивают активность eNOS через активацию Akt для увеличения фосфорилирования сайта активации eNOSS1177 и уменьшения фосфорилирования сайта ингибирования eNOST495.[6][10] Этот процесс фосфорилирования усиливает активность eNOS, катализируя большее превращение L-аргинина в NO.[6][10] Повышенное производство NO способствует активности растворимой гуанилилциклазы (sGC), что приводит к увеличению конверсии гуанозинтрифосфата (GTP) в 3 ’, 5’-циклический гуанозинмонофосфат (cGMP).[12] В ЧАС
2S При терапии сразу же после ОИМ повышение цГМФ вызывает повышение активности протеинкиназы G (PKG).[13] PKG снижает внутриклеточный Ca2 + в гладких мышцах сосудов, чтобы увеличить расслабление гладких мышц и способствовать кровотоку.[13] PKG также ограничивает пролиферацию гладкомышечных клеток, уменьшая утолщение интимы после повреждения ОИМ, в конечном итоге уменьшая размер инфаркта миокарда.[10][12]

В Болезнь Альцгеймера концентрация сероводорода в мозге резко снижена.[14] В определенной модели крысы болезнь Паркинсона было обнаружено, что концентрация сероводорода в мозге снижается, и введение сероводорода облегчило состояние.[15] В трисомия 21 (Синдром Дауна) организм вырабатывает избыток сероводорода.[3] Сероводород также участвует в болезненном процессе диабет 1 типа. В бета-клетки из поджелудочная железа при диабете 1 типа вырабатывается избыток газа, что приводит к гибели этих клеток и снижению выработки инсулина оставшимися.[5]

В 2005 году было показано, что мышей можно поставить в состояние приостановленная анимация -подобно переохлаждение путем применения низкой дозировки сероводорода (81 промилле ЧАС
2S) в воздухе. Частота дыхания животных снизилась со 120 до 10 вдохов в минуту, а их температура упала с 37 ° C до всего на 2 ° C выше температуры окружающей среды (по сути, они стали хладнокровный ). Мыши выдержали эту процедуру в течение 6 часов и после этого не проявили никаких негативных последствий для здоровья.[16] В 2006 году было показано, что артериальное давление у мышей, получавших таким образом сероводород, существенно не уменьшилось.[17]

Похожий процесс, известный как спячка естественным образом встречается во многих млекопитающие а также в жабы, но не у мышей. (Мыши могут впадать в состояние, называемое клиническое оцепенение при нехватке еды). Если ЧАС
2S-индуцированная гибернация может работать у людей, она может быть полезна при оказании неотложной помощи тяжелораненым пациентам и при сохранении донорских органов. В 2008 году было показано, что гипотермия, вызванная сероводородом в течение 48 часов, снижает степень повреждения мозга, вызванного экспериментальным Инсульт у крыс.[18]

Как упоминалось выше, сероводород связывается с цитохромоксидаза и тем самым предотвращает связывание кислорода, что приводит к резкому замедлению метаболизм. Животные и люди естественным образом вырабатывают в своем организме некоторое количество сероводорода; исследователи предположили, что газ используется для регулирования метаболической активности и температуры тела, что объясняет вышеуказанные результаты.[19]

Два недавних исследования ставят под сомнение возможность достижения такого эффекта у более крупных млекопитающих. В исследовании 2008 года не удалось воспроизвести эффект у свиней, и был сделан вывод о том, что эффекты, наблюдаемые у мышей, не наблюдались у более крупных млекопитающих.[20] Аналогичным образом в статье Haouzi et al. отметил, что нет индукции гипометаболизма у овец.[21]

В феврале 2010 г. ТЕД конференция, Марк Рот объявил, что сероводород вызывает переохлаждение в людях завершил Фаза I клинические испытания.[22] Однако клинические испытания, проведенные по заказу компании Ikaria, которую он помог основать, были отозваны или прекращены к августу 2011 года.[23][24]

Рекомендации

  1. ^ а б Лефер, Дэвид Дж. (Ноябрь 2007 г.). «Возникает новая газообразная сигнальная молекула: кардиозащитная роль сероводорода». PNAS. 104 (46): 17907–17908. Bibcode:2007ПНАС..10417907Л. Дои:10.1073 / pnas.0709010104. ЧВК  2084269. PMID  17991773. Получено 2008-09-26.
  2. ^ Кимура, Хидео (2002). «Сероводород как нейромодулятор». Молекулярная нейробиология. 26 (1): 13–19. Дои:10.1385 / МН: 26: 1: 013. PMID  12392053.
  3. ^ а б Камун, Пьер (июль 2004 г.). "ЧАС
    2    S    , новый нейромодулятор »    . Médecine / Науки. 20 (6–7): 697–700. Дои:10.1051 / medsci / 2004206-7697. PMID  15329822.
  4. ^ Бенавидес, Глория А; Squadrito, Джузеппе Л; Миллс, Роберт В. Патель, Хетал Д; Исбелл, Т. Скотт; Патель, Ракеш П.; Дарли-Усмар, Виктор М; Doeller, Jeannette E; Краус, Дэвид В. (13 ноября 2007 г.). «Сероводород опосредует вазоактивность чеснока». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (46): 17977–17982. Bibcode:2007ПНАС..10417977Б. Дои:10.1073 / pnas.0705710104. ЧВК  2084282. PMID  17951430.
  5. ^ а б "Токсичный газ, Спасатель ", Scientific American, Март 2010 г.
  6. ^ а б c d е Coletta, C .; Papapetropoulos, A .; Эрдели, К .; Olah, G .; Modis, K .; Panopoulos, P .; Asimakopoulou, A .; Gero, D .; Шарина, И .; Martin, E .; Сабо, К. (2012). «Сероводород и оксид азота взаимозависимы в регуляции ангиогенеза и эндотелий-зависимой вазорелаксации». Труды Национальной академии наук. 109 (23): 9161–9166. Bibcode:2012PNAS..109.9161C. Дои:10.1073 / pnas.1202916109. ЧВК  3384190. PMID  22570497.
  7. ^ Филипович, М. Р .; Miljkovic, J. L .; Nauser, T .; Ройзен, М .; Klos, K .; Шубина, Т .; Koppenol, W.H .; Lippard, S.J .; Иванович-Бурмазович, И. (2012). "Химическая характеристика мельчайшего S-нитрозотиола, HSNO; межклеточные перекрестные обсуждения ЧАС
    2    S     и S-нитрозотиолы "    . Журнал Американского химического общества. 134 (29): 12016–12027. Дои:10.1021 / ja3009693. ЧВК  3408084. PMID  22741609.
  8. ^ Роберта д'Эммануэле ди Вилла Бьянка; Рафаэлла Соррентиноа; Паскуале Маффиа; Винченцо Миронеб; Чиро Имбимбоб; Фердинандо Фускоб; Раффаэле Де Пальмад; Луи Дж. Игнарро; Джузеппе Чирино (2009). «Сероводород как медиатор расслабления гладких мышц кавернозного тела человека». PNAS. 106 (11): 4513–8. Bibcode:2009PNAS..106.4513D. Дои:10.1073 / pnas.0807974105. ЧВК  2657379. PMID  19255435.
  9. ^ Вилла Бьянка, R; Соррентино, Р; Maffia, P; и другие. (2 марта 2009 г.). «Сероводород: потенциальная помощь при ЭД». WebMD. 106: 4513–8. Bibcode:2009PNAS..106.4513D. Дои:10.1073 / pnas.0807974105. ЧВК  2657379. PMID  19255435.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Кинг, Адриенна; Полхемус, диджей; Bhushan, S .; Otsuka, H .; Кондо, К .; Nicholson, C.K .; Bradley, J.M .; Ислам, К. Н .; Calvert, J. W .; Дао, Y.-X .; Dugas, T. R .; Kelley, E.E .; Elrod, J. W .; Huang, P. L .; Wang, R .; Лефер, Д. Дж. (Январь 2014 г.). «Цитопротекторная передача сигналов сероводорода является эндотелиальной зависимостью от синтазы оксида азота и оксида азота». PNAS. 111 (Раннее издание): 3182–3187. Bibcode:2014ПНАС..111.3182К. Дои:10.1073 / pnas.1321871111. ЧВК  3939925. PMID  24516168.
  11. ^ а б c d е Алп, Николай; Ченнон (2003). «Регулирование эндотелиальной синтазы оксида азота тетрагидробиоптерином при сосудистых заболеваниях». Журнал Американской кардиологической ассоциации. 24 (3): 413–420. Дои:10.1161 / 01.ATV.0000110785.96039.f6. PMID  14656731.
  12. ^ а б Боэрт, Н. Дж. (1997). Дей, Корнуэлл, Линкольн. «Циклическая GMP-зависимая протеинкиназа регулирует фенотип клеток гладких мышц сосудов». Журнал сосудистых исследований. 34 (4): 245–259. Дои:10.1159/000159231. PMID  9256084.
  13. ^ а б Lincoln, T. M .; Корнуэлл, Тейлор (март 1990 г.). «ЦГМФ-зависимая протеинкиназа опосредует снижение Са2 + цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов». Американский журнал физиологии. 258 (3): C399 – C407. Дои:10.1152 / ajpcell.1990.258.3.C399. PMID  2156436.
  14. ^ Это, Ко; Такаши Асада; Кунимаса Арима; Такао Макифути; Хидео Кимура (24 мая 2002). «При болезни Альцгеймера содержание сероводорода в мозге резко снижается». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 293 (5): 1485–1488. Дои:10.1016 / S0006-291X (02) 00422-9. PMID  12054683.
  15. ^ Ху, Л. Ф .; Лу, М .; Tiong, C. X .; Dawe, G. S .; Обнимать.; Биан, Дж. С. (2010). «Нейропротекторные эффекты сероводорода на моделях крыс с болезнью Паркинсона». Ячейка старения. 9 (2): 135–146. Дои:10.1111 / j.1474-9726.2009.00543.x. PMID  20041858.
  16. ^ Мыши поставили "анабиоз", BBC News, 21 апреля 2005 г.
  17. ^ Газ вызывает анабиоз, BBC News, 9 октября 2006 г.
  18. ^ Флориан Б., Винтилеску Р., Бальсеану А.Т., Буга А.М., Гриск О., Уокер Л.С., Кесслер С., Попа-Вагнер А. (2008). «Длительная гипотермия уменьшает объем инфаркта у старых крыс после очаговой ишемии». Письма о неврологии. 438 (2): 180–185. Дои:10.1016 / j.neulet.2008.04.020. PMID  18456407.
  19. ^ Марк Б. Рот и Тодд Нистул. Покупка времени в приостановленной анимации. Scientific American, 1 июня 2005 г.
  20. ^ Ли, Цзя; Чжан, Генчэн; Кай, Салли; Редингтон, Эндрю Н. (январь 2008 г.). «Влияние вдыхаемого сероводорода на метаболические реакции у анестезированных, парализованных и искусственно вентилируемых поросят». Педиатрическая реанимация. 9 (1): 110–112. Дои:10.1097 / 01.PCC.0000298639.08519.0C. PMID  18477923. Получено 2008-02-07. ЧАС
    2    S     не оказывает гипометаболических эффектов у крупных млекопитающих, охлаждаемых окружающей средой, и, наоборот, действует как гемодинамический и метаболический стимулятор.
  21. ^ Haouzi P, Notet V, Chenuel B, Chalon B, Sponne I, Ogier V и др. (2008). "ЧАС
    2    S     индуцированный гипометаболизм у мышей отсутствует у овец, находящихся под действием седативных средств ". Респир Физиол Нейробиол. 160 (1): 109–15. Дои:10.1016 / j.resp.2007.09.001. PMID  17980679.
  22. ^ «Марк Рот: приостановленная анимация - в наших силах».
  23. ^ «IK-1001 (сульфид натрия (Na2S) для инъекций) у субъектов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST». ClinicalTrials.gov. 2010-11-04. Это исследование было отозвано до регистрации. (Решение компании. Не связано с безопасностью)
  24. ^ «Уменьшение сердечных травм, опосредованных ишемией-реперфузией, у субъектов, перенесших операцию по шунтированию коронарной артерии». ClinicalTrials.gov. 2011-08-03. Это исследование было прекращено. (Исследование прекращено - решение компании)