Пограничная опухоль - Borderline tumor

А пограничная опухольиногда называют низкий потенциал злокачественности (LMP) опухоль, представляет собой отдельную, но все же гетерогенную группу опухоли определяется их гистопатология как атипичное разрастание эпителия без инвазии в строму.^[1] Обычно это относится к таким опухолям в яичник (обычно специально называемый пограничные опухоли яичников (BOT)), но пограничные опухоли могут редко встречаться и в других местах.^[2]^[3]

Пограничная опухоль яичников

Пограничные опухоли яичников отличаются от эпителиального рака яичников своей низкой заболеваемостью, частой ассоциацией с бесплодием, низкой ассоциацией с мутациями в генах BCRA, различным процентным соотношением наиболее распространенных гистологических типов, ранней диагностикой и высокой выживаемостью, даже когда она связана с поражением брюшины. . Они возникают у более молодых женщин, поэтому одной из целей у этих пациенток будет сохранение фертильности. Лечение этих опухолей широко обсуждалось и до сих пор остается спорным. Последние данные подчеркивают важность полной стадийности как радикальной, так и консервативной хирургии для выбора наиболее полного лечения и получения точного прогноза. Одной из целей этой статьи является углубленный обзор показаний, преимуществ и недостатков каждого типа хирургического вмешательства, а также полезности лечения. Кроме того, статья направлена на обзор рекомендаций по последующему наблюдению и уточнение основных прогностических факторов, влияющих на рецидив и выживаемость этих пациентов.^[4]

Классификация опухолей яичников ВОЗ.^[4]

Пограничные опухоли яичников (БОТ) были квалифицированы FIGO как опухоли с низким потенциалом злокачественности с 1971 года. Они классифицируются как злокачественные эпителиальные опухоли яичников, составляя 10–20% из них.^[4]

Их заболеваемость невысока и составляет около 4,8 на 100 000 новых случаев в год в европейских сериях, а в американских сериях - от 1,5 до 2,5 на 100 000 случаев в год.^[4]

Они возникают у женщин примерно в 40 лет (в 27–36% случаев опухоли возникают в более молодом возрасте), по сравнению со средним показателем в 60 лет в случае инвазивной карциномы.^[4]

Факторы риска и защитные факторы возникновения BOT аналогичны таковым при карциноме; однако связь с мутациями в генах BCRA исключительна. В некоторых исследованиях наблюдалось увеличение частоты (в два-четыре раза больше) серозной БОТ у женщин, проходящих методы вспомогательной репродукции. Это, по-видимому, имеет некоторую корреляцию с гормональным уровнем, достигаемым во время стимуляции яичников, и повреждением, вызванным повторными пункциями гонад.^[4]

У некоторых пациентов с BOT (16–30%) при постановке диагноза симптомы отсутствуют, и обнаружение происходит случайно; тем не менее, когда есть симптомы, они часто неспецифичны, как и другие опухоли придатков, такие как тазовая боль или вздутие живота.^[4]

Классификация

В зависимости от их размера BOT классифицируются в соответствии с классификацией FIGO, используемой для других опухолей яичников; однако большинство этих опухолей (70–80%) диагностируются на стадии I по сравнению с 25% карцином. Диагноз BOT на стадиях II и III встречается редко, а на стадии IV - исключение.^[4]

Большинство БОТ, как и карциномы, представляют собой серозные опухоли, составляющие около 53–65%. Муцинозный BOT составляет от 32% до 42% от общего числа (по сравнению с менее чем 10% муцинозных карцином яичников). Остальные BOT (менее 5%) состоят из опухолей эндометрия, светлоклеточных опухолей, опухолей Бреннера и других уникальных гистологий.^[4]

Серозный бот

В трети случаев опухоли двусторонние. Они связаны с перитонеальными имплантатами в 35% случаев, из которых до 15–25% могут быть инвазивными имплантатами, причем сальник является наиболее частой областью поражения. Кроме того, на поздних стадиях они могут быть связаны с поражением лимфатических сосудов примерно в 27% случаев, включая следующие в порядке убывания частоты: тазовые, сальниковые и брыжеечные, парааортальные и наддиафрагмальные области.

Серозный БОТ можно разделить на два подтипа:

- Типичный образец (90%) часто представляет собой однокамерное кистозное образование с тонкими перегородками внутри.

- Микропапиллярный рисунок (10%) представляет собой специфические гистологические особенности (микропапиллярный вид, прилегающий более 5 мм или более чем в 10% опухоли). Последние имеют худший прогноз, поскольку большинство из них связано с более высокой частотой рецидивов в инвазивной форме, более высоким процентом двусторонности и наличием инвазивных имплантатов, а также отставанием при выполнении хирургической операции по восстановлению. Однако последние публикации предполагают, что серозная БОТ с микропапиллярным рисунком и без имплантатов (стадия I) или с неинвазивными имплантатами (II и III) может иметь тот же прогноз, что и серозная БОТ без микропапиллярного узора. Следовательно, злокачественная опухоль более тесно связана с наличием и инвазивностью имплантатов.^[4]

Муцинозный БОТ

Они, как правило, больше, чем серозные BOT, и имеют одноглазную или многоячеистую кистозную структуру с тонкими перегородками внутри и интрамуральными узелками. Перитонеальные имплантаты встречаются очень редко (15%), и когда они возникают, следует исключить смешанную гистологию, а также наличие псевдомиксомы брюшины. Они считаются дифференцированной формой, при которой поражение брюшины муцинозной карциномой в основном имеет пищеварительное происхождение, как правило, от аппендикса.^[4]

Они делятся на два подтипа :.^[4]

Кишечный (85–90%): большинство из них являются односторонними, а в случае двустороннего развития следует исключить первичный рак кишечника.
Эндоцервикальный или мюллеров (10–15%): они двусторонние как минимум в 40% случаев и 20–30% связаны с ипсилатеральными эндометриомами или тазовым эндометриозом, а также с BOT смешанной гистологии (серомуцинозный).

Диагностика

Гистопатология серомуцинозных пограничных опухолей; микроскопические изображения, показывающие различные типы клеток.
(а) Иногда муцинозные клетки с объемной цитоплазмой могут имитировать бокаловидные клетки. Смешанные слегка эозинофильные ресничные клетки почти всегда можно идентифицировать.
(б) Фон выраженной нейтрофильной инфильтрации. Смесь муцинозных клеток, эозинофильных клеток и некоторых прозрачных клеток с легкой или умеренной ядерной атипией и расслоениями.
(c) индифферентные клетки с обильной эозинофильной цитоплазмой.
(г) Эпителий эндометриоидного типа.
(д) Плоский эпителий.
(f) Очистить клетки. Также виден очаговый вид шиповника (правый нижний угол).^[5]

Хотя диагностика подозреваемого BOT будет проводиться с использованием аналитических средств, ультразвука, магнитно-резонансной томографии и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), а также макроскопически, отличить BOT от других опухолей яичников невозможно. Окончательный диагноз - гистологический. Гистологическими критериями диагностики являются: пролиферация эпителиальных клеток, многослойный эпителий, микроскопические папиллярные выступы, клеточный плеоморфизм, ядерная атипия и митотическая активность. Кроме того, не может быть инвазии в строму, что отличает их от инвазивных карцином.^[4]

Однако в 10% BOT есть области микроинвазии с клетками с теми же характеристиками, что и BOT, которые определяются фокусами <5 мм или которые не вторгаются в строму> 10 мм2. Микроинвазия стромы является спорным независимым прогностическим фактором, поскольку она чаще встречается при серозной БОТ и связана с более высокой частотой микропапиллярного рисунка и появлением перитонеальных имплантатов. Считается предиктором рецидива в инвазивной форме.^[4]

Перитонеальное расширение БОТ, называемое имплантатами, характеризуется как неинвазивное (85%), когда пролиферация эпителия затрагивает только поверхность брюшины; в то время как при инвазивных имплантатах происходит расширение нижележащих тканей, таких как сальник или стенка кишечника.^[4]

После полного хирургического удаления BOT они могут рецидивировать и могут быть пограничного типа (большинство), в этом случае выживаемость не нарушается, или инвазивного типа карциномы, и в этом случае прогноз для этих пациентов может быть радикальным. затронутый.^[4]

Управленческие и прогностические факторы

Рак яичников у женщин в возрасте 20+, где область представляет относительную заболеваемость, а цвет - пятилетнюю относительную выживаемость.^[6] Пограничная аденокарцинома включена внизу справа.

Хирургическое лечение БОТ зависит от возраста пациента, его репродуктивных желаний, стадии постановки диагноза и наличия или отсутствия инвазивных имплантатов.

Классификация стадий FIGO считается важнейшим прогностическим фактором рецидива и выживаемости BOT, как и при инвазивных карциномах, но в отличие от них общая выживаемость выше. Опубликованные исследования пришли к выводу, что при диагностике на стадии I выживаемость через пять лет составляла 97–99%, а через десять лет она снизилась до 70–95% из-за поздних рецидивов; и до 65–87% на II и III стадиях через пять лет.^[4]

Хирургическая стадия основана на оперативных данных и заключается в выполнении всех процедур в стандартизированных клинических руководствах, описанных ниже, либо в первой операции, либо во второй, если требуется, хотя по поводу второй операции много споров, потому что она не выполняется. по-видимому, влияют на выживаемость пациентов. Операция считается «неполной» в тех случаях, когда были выполнены не все процедуры, за исключением случаев, когда сохранение фертильности было проблемой, и в этом случае были выполнены все процедуры, кроме гистерэктомии и односторонней аднексэктомии.^[4]

Таблица 1. Факторы плохого прогноза BOT.^[4]
Этапы FIGO (II-III-IV) Муцинозный БОТ Инвазивные имплантаты Папиллярный узор Незавершенная операция Микроинвазия Консервативная хирургия Внутрикистозная карцинома Возраст> 40 лет Экстраовариальный рецидив

Неоптимальная стадия у пациентов с БОТ имеет плохой прогноз (Таблица 1), потому что без глубокого исследования брюшины могут быть инвазивные перитонеальные имплантаты. Важность правильной хирургической стадии заключается в необходимости изменения хирургического лечения и послеоперационного адъювантного лечения, если присутствует какая-либо дополнительная патология. Теоретически долгосрочная выживаемость снизилась бы у пациентов с неоптимальной стадией инвазивных имплантатов, хотя данные не кажутся статистически значимыми в литературе, вероятно, из-за хорошего общего прогноза BOT и небольшого количества случаев каждую серию. Кроме того, неоптимальная стадия считается предиктором рецидива, поскольку у женщин с неполным хирургическим вмешательством частота рецидивов выше, вдвое.^[4]

Несмотря на то, что только 15% односторонних опухолей связаны с расширением брюшины, по сравнению с 56% для двусторонних и с радикальными и консервативными операциями в качестве целей, наиболее разумным курсом было бы выполнение полного хирургического определения стадии. Однако этот вопрос продолжает оставаться предметом обсуждения. Эта операция будет выполняться в качестве начальной операции после получения интраоперационного диагноза BOT или в качестве второй операции, если диагноз был отложен, например, после случайного интраоперационного обнаружения. Следует иметь в виду, что интраоперационный анализ с использованием свежезамороженных образцов имеет тенденцию занижать диагноз БОТ как доброкачественные опухоли в 25–30% случаев и карциномы как БОТ в 20–30%.^[4]

Радикальная хирургия

У женщин в постменопаузе и у тех, кто выполнил свои репродуктивные желания, будут выполнены следующие стандартизированные процедуры: тщательное обследование брюшной полости, двусторонняя сальпингоофорэктомия, полная гистерэктомия, инфрамезоколическая оментэктомия, перитонеальный лаваж для получения образцов для цитологии, резекция макроскопически подозрительных поражений и множественные биопсии брюшины (включая сальник, серозную оболочку кишечника, брыжейку, таз и брюшную брюшину), хотя эта практика не используется из-за ее низкой чувствительности и очевидной непригодности рандомизированных биопсий, при которых нет подозрительных поражений присутствуют.^[4]

Кроме того, в случаях муцинозной BOT, аппендэктомии выполняются для исключения метастазов в яичники, источником которых является первичный рак аппендикса.

Таблица 1. Факторы плохого прогноза BOT.

Тазовая и парааортальная лимфаденэктомия не считается необходимой, поскольку поражение лимфатических узлов не снижает выживаемость, а их резекция не увеличивает ее. Поражение лимфатической системы, несмотря на отсутствие прогностической ценности для BOT, является областью, связанной с рецидивом или прогрессированием до карциномы, но это исключительное явление и, следовательно, оправдано заболеваемостью, связанной с систематической лимфаденэктомией при стадировании.^[4]

Следует иметь в виду, что для женщин моложе 40 лет диагноз имеет более благоприятный прогноз с относительной выживаемостью 99% через пять лет. Тем не менее, по достижении 70-летнего возраста диагноз ухудшается, когда пятилетняя выживаемость падает до 85%, вероятно, в связи с большей коморбидностью, связанной с операцией и послеоперационным периодом.^[4]

Консервативная хирургия

Для женщин в возрасте до 40 лет, которые не завершили деторождение, можно использовать консервативный подход к лечению, если пациенты находятся на стадии I (без перитонеальных имплантатов); однако они должны быть проинформированы о том, что это лечение может снизить их фертильность (предыдущий уровень бесплодия составляет от 10 до 35%) из-за потери ткани яичников и спаек таза. Наихудшим прогностическим фактором рецидива является неполное хирургическое вмешательство с частотой рецидивов 10–20% по сравнению с 5% после радикального хирургического вмешательства, хотя эти цифры зависят от используемой техники.^[4]

В этих случаях могут использоваться овариэктомия, односторонняя сальпингоофорэктомия или цистэктомия, сопровождаемые, как и радикальное хирургическое вмешательство, обследованием полости, оментэктомией, промыванием брюшины, резекцией подозрительных поражений, множественной биопсией брюшины и аднексэктомией при муцинозной БОТ . Рутинная биопсия контралатерального яичника не считается необходимой, если аномалия не проявляется макроскопически, поскольку она увеличивает риск послеоперационных спаек и, тем не менее, не имеет большого диагностического значения, поскольку может не производить образец опухоли, что также происходит при множественной биопсии брюшины.

Что касается аднексэктомии, следует помнить, что эта процедура увеличивает риск контралатерального рецидива. Кроме того, цистэктомия, которая приводит к повышенному риску рецидива на ипсилатеральном яичнике (31%), должна выполняться только женщинам с двусторонними опухолями, только с одним яичником или очень молодым пациентам, так что потеря большой массы ткани яичников может негативно повлиять на их фертильность в дальнейшем (хотя недавние исследования показали отличные результаты фертильности у пациентов, получавших одностороннюю сальпингоофорэктомию). Повышенная частота рецидивов после цистэктомии может быть вызвана: разрывом кисты во время операции, наличием мультифокального БОТ или поражением краев опухоли после цистэктомии. Большинство этих рецидивов пограничного типа, поэтому они не влияют на общую выживаемость.^[4]

Было много дискуссий о том, может ли консервативная хирургия, в частности цистэктомия, выполненная с помощью лапароскопии, привести к более высокому уровню рецидивов по сравнению с лапаротомией из-за повышенного риска разрыва кисты (14,9% против 7,7%), неполной стадии, клеточного распространения , и увеличенное рубцевание троакара. Несмотря на это, большинство исследований было проведено ретроспективно, так что, если лапароскопия выполняется обученным специалистом, она обеспечивает такие преимущества, как меньшая заболеваемость и меньше послеоперационных спаек, а также меньшая боль и более короткое пребывание в больнице.^[4]

При муцинозных БОТ цистэктомия не рекомендуется в качестве лечения для сохранения фертильности из-за высокого риска рецидива в форме карциномы (согласно некоторым исследованиям до 13% через десять лет по сравнению с 2% через десять лет для серозных БОТ, если не связано с инвазивными имплантатами). Кроме того, возможность сосуществования доброкачественных, пограничных и инвазивных областей рака была описана в муцинозных БОТ, особенно кишечного типа, что подразумевает, что они должны быть тщательно исследованы, учитывая их большой объем в некоторых случаях и Предпочтительным лечением будет сальпингоофорэктомия. По этим причинам муцинозные БОТ во всем мире связаны с более высоким уровнем смертности. Если выживаемость анализируется в соответствии с гистологическим типом, худшие результаты обнаруживаются среди пациентов с муцинозными БОТ, с общей выживаемостью через десять лет приблизительно 94% по сравнению с 96% для серозных БОТ.^[4]

Для женщин в возрасте до 40 лет, которые хотят иметь детей и обращаются с БОТ на стадиях II и III (с перитонеальными имплантатами), хирургическая техника будет варьироваться в зависимости от инвазивности имплантатов:^[4]

Неинвазивные имплантаты являются доброкачественными, поэтому консервативное хирургическое вмешательство может быть безопасно использовано, пока выполняется полная резекция перитонеальных имплантатов.
Инвазивные имплантаты: наличие инвазивных имплантатов считается вторым по значимости фактором плохого прогноза, хотя большинство этих имплантатов остаются стабильными или исчезают при удалении первичной опухоли. Для пациентов с инвазивными имплантатами предпочтительна радикальная операция с полным пересечением имплантатов.^[4]

Согласно предыдущим исследованиям, женщины без инвазивных имплантатов имеют выживаемость через 10 лет 95%, поскольку болезнь прогрессирует только в 2% случаев. Однако для пациентов с инвазивными имплантатами выживаемость через десять лет падает до 60–70%, а прогрессирование заболевания до инвазивной опухоли происходит в 30% случаев. Риск рецидива для серьезных BOT также зависит от инвазивности имплантатов: 11% для неинвазивных имплантатов и возрастает до 45% для инвазивных имплантатов через 15 лет. Рецидив с трансформацией в карциному может произойти до 77% случаев, что приводит к повышению уровня смертности.^[4]

Продолжаются дискуссии о возможности завершения операции у пациентов, впервые подвергшихся консервативной хирургии, путем резекции ипсилатерального остатка яичника и контралатерального яичника, как только эти пациенты выполнят свои детородные желания. Гистерэктомия этим женщинам кажется излишней, так как не наблюдалось появления рецидивов серозных опухолей матки. Это лечение будет показано только пациентам с БОТ с высоким риском рецидива (инвазивные имплантаты, микроинвазия, микропапиллярные структуры или внутрикистозная карцинома). Можно подождать рецидива и затем провести радикальное хирургическое вмешательство, поскольку эти условия не влияют на выживаемость, вероятно, потому, что большинство из них возникает в сохранившемся яичнике и может быть успешно прооперировано. Однако существует также возможность проведения радикальной операции раньше из-за психологического воздействия, вызванного ожиданием рецидива, даже с риском рецидива в виде инвазивной опухоли.^[4]

Операция после рецидива

Таблица 2. Факторы, указывающие на более высокую частоту инвазивного рецидива.^[4]
Серозный ботинок с инвазивными имплантатами Серозная БОТ со стромальной микроинвазией Серозная БОТ с микропапиллярным рисунком Муцинозная БОТ с интраэпителиальным раком Муцинозная БОТ после цистэктомии Поражение брюшины после операции

Существует два типа хирургического лечения (таблица 2) ипсилатерального яичника:^[4]

Консервативные: должны быть выполнены все следующие требования: женщины моложе 40 лет, которые хотят сохранить свою фертильность, которые обязаны пройти исчерпывающий контроль и которым не установлены инвазивные имплантаты.
Радикальный: для случаев, которые представляют собой некоторые из следующего: пациенты старше 40 лет, их желание деторождения завершено, будет трудно соблюдать требования последующего наблюдения и инвазивные имплантаты.

При возникновении внеовариальной пограничной болезни или инвазивного рецидива следует провести циторедуктивную операцию, как и при первичном раке яичников. Оптимальное выполнение этой операции является независимым прогностическим фактором и определяет выживаемость пациента, при этом смерть наступает у 12% пациентов, получивших правильное лечение, по сравнению с 60% тех, кто получил недостаточное лечение.^[4]

Адъювантное лечение

Не было продемонстрировано, что адъювантное лечение (химиотерапия или лучевая терапия) улучшает выживаемость пациентов с БОТ. Ответ на обычные цитотоксические агенты низкий, вероятно, связанный с медленным размножением этих опухолей. Они также не реагируют на ингибиторы эстрогена, несмотря на то, что в 90% случаев являются положительными рецепторами эстрогена. По этой причине в настоящее время нет показаний к применению химиотерапии или гормональной терапии даже в запущенных случаях.^[4]

Единственная ситуация, в которой была продемонстрирована полезность химиотерапии, - это после операции по поводу серозных БОТ с инвазивными имплантатами, и в этих случаях режим химиотерапии такой же, как и для инвазивной карциномы (состоит из препаратов, содержащих платину, таких как цисплатин или карбоплатин и ингибитор митоза, такой как паклитаксел или доцетаксел).^[4]

Похоже, что мутации в генах KRAS или BRAF могут вызывать цистоаденомы, отмеченные как серозные BOT, которые позже могут развиться в серозную карциному низкой степени. Кроме того, мутация в гене KRAS может быть вовлечена в происхождение муцинозных опухолей с их соответствующим прогрессированием до муцинозной карциномы. Эти направления исследований могут служить для разработки новых терапевтических мишеней, эффективных для БОТ, поскольку лекарства и их использование в этом отношении еще не полностью разработаны.^[4]

Последующие действия

Двадцать пять процентов рецидивов были диагностированы через пять лет, хотя на самом деле рецидивы могут возникать через 15 лет после операции, поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в течение длительного времени. В течение первых двух лет рекомендуется проводить три последующих наблюдения в год, затем одно наблюдение каждые шесть месяцев в течение следующих трех-пяти лет, а затем - ежегодно. Женщинам, которым была проведена консервативная операция, рекомендуется тщательное наблюдение из-за высокой частоты рецидивов.^[4]

Последующие посещения должны включать клиническое обследование, трансвагинальное УЗИ и определение уровня Ca125, хотя некоторые авторы предлагали добавить Ca19.9, поскольку оказывается, что некоторые муцинозные опухоли не маркируют Ca125. Важность маркеров крови является спорным, особенно на ранних стадиях, так как в более ранних публикациях, только 40% женщин с диагнозом стадии I СЭП имели повышенные уровни CA125, но если мы посмотрим на цифры на стадии II-IV процент возрастает до 83%. При подозрении на рецидив рекомендуется использовать трансвагинальное УЗИ, которое может сопровождаться тазовой RM. При подозрении на развивающееся перитонеальное или экстраперитонеальное заболевание обследование пациента может также включать компьютерную томографию или ПЭТ.^[4]