Химическая генетика - Chemical genetics

Химическая генетика это исследование функции белки и преобразование сигнала пути в клетках скрининг из химические библиотеки из маленькие молекулы.[1] Химическая генетика аналогична классической генетический скрининг где случайные мутации вводятся в организмы, фенотип этих мутантов, и, наконец, специфическая мутация гена (генотип ), вызвавший этот фенотип. В химической генетике фенотип нарушается не введением мутаций, а воздействием низкомолекулярных инструментальных соединений. Фенотипический скрининг химических библиотек используется для определения мишеней для лекарств (передовая генетика ) или для проверки этих целей на экспериментальных моделях болезни (обратная генетика ).[2] Недавние применения этой темы были связаны с передачей сигналов, которая может сыграть роль в открытии новых методов лечения рака.[3] Химическая генетика может служить объединяющим исследованием химии и биологии.[4][5] Впервые подход был предложен Тим Митчисон в 1994 г. в статье в журнале Химия и биология под названием «К фармакологической генетике».[6]

Метод

Химико-генетический скрининг выполняется с использованием библиотек маленькие молекулы которые имеют известную активность или просто различные химические структуры. Эти экраны можно сделать в высокая пропускная способность режим с использованием 96-луночных планшетов, где каждая лунка содержит клетки, обработанные уникальным соединением. Помимо ячеек, Xenopus или же данио Эмбрионы также могут быть подвергнуты скринингу в 96-луночном формате, где соединения растворены в среде, в которой растут эмбрионы. Эмбрионы развиваются до интересующей стадии, а затем может быть проанализирован фенотип. Для определения токсичных и оптимальных концентраций можно протестировать несколько концентраций.[7][8]

Приложения

Добавление соединений к развивающимся эмбрионам позволяет понять механизм действия лекарств, их токсичность и процессы развития с участием их мишеней. Химический скрининг в основном проводился на диких или трансгенных животных. Xenopus и данио организмов, поскольку они производят большое количество синхронизированных, быстро развивающихся и прозрачных яиц, которые легко визуально оценить.[9][10] Использование химикатов в биологии развития дает два основных преимущества. Во-первых, легко выполнить высокопроизводительный скрининг с использованием широкого спектра или конкретных целевых соединений и выявить важные гены или пути, участвующие в процессах развития. Во-вторых, это позволяет сократить время действия того или иного гена.[11] Его также можно использовать в качестве инструмента при разработке лекарств для проверки токсичности для всего организма. Такие процедуры, как FETAX (анализ тератогенеза эмбрионов лягушки - Xenopus), разрабатываются для проведения химического скрининга для проверки токсичности.[12] Данио и Xenopus эмбрионы также использовались для идентификации новых лекарств, нацеленных на определенный интересующий ген.[13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Кубинский H (2006). «Хемогеномика в открытии лекарств». В Weinmann H, Jaroch S (ред.). Низкомолекулярные зонды химической геномики для изучения функций клеток. Берлин: Springer. ISBN  978-3-540-27865-8.
  2. ^ Рассел К., Михне ВФ (2004). «Значение химической генетики в открытии лекарств». В Folkers G, Kubinyi H, Müller G, Mannhold R (ред.). Хемогеномика в открытии лекарств: перспектива медицинской химии. Вайнхайм: Wiley-VCH. стр.69–96. ISBN  978-3-527-30987-0.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  3. ^ Карлсон С.М., Белый FM (май 2012 г.). «Расширение применения химической генетики в передаче сигналов». Клеточный цикл. 11 (10): 1903–9. Дои:10.4161 / cc.19956. ЧВК  3359120. PMID  22544320.
  4. ^ О'Коннор CJ, Laraia L, Spring DR (август 2011 г.). «Химическая генетика». Обзоры химического общества. 40 (8): 4332–45. Дои:10.1039 / C1CS15053G. PMID  21562678.
  5. ^ Бранка М. (февраль 2003 г.). «Покорение бесконечности с помощью химической генетики». Биологический мир ИТ.
  6. ^ Митчисон, Т. Дж. (1994). «К фармакологической генетике». Химия и биология. 1 (1): 3–6. Дои:10.1016/1074-5521(94)90034-5. ISSN  1074-5521. PMID  9383364.
  7. ^ Томлинсон М.Л., Рейзек М., Фидок М., Филд Р.А., Уилер Г.Н. (апрель 2009 г.). «Химическая геномика определяет соединения, влияющие на развитие пигментных клеток Xenopus laevis». Молекулярные биосистемы. 5 (4): 376–84. Дои:10.1039 / B818695B. PMID  19396374.
  8. ^ Kälin RE, Bänziger-Tobler NE, Detmar M, Brändli AW (июль 2009 г.). «Скрининг химической библиотеки in vivo у головастиков Xenopus выявляет новые пути, участвующие в ангиогенезе и лимфангиогенезе». Кровь. 114 (5): 1110–22. Дои:10.1182 / кровь-2009-03-211771. ЧВК  2721788. PMID  19478043.
  9. ^ Тейлор К.Л., Грант Н.Дж., Темперли Н.Д., Паттон Е.Е. (12.06.2010). «Скрининг малых молекул у рыбок данио: подход in vivo к выявлению новых химических средств и потенциальных лекарств». Сотовая связь и сигнализация. 8 (1): 11. Дои:10.1186 / 1478-811x-8-11. ЧВК  2912314. PMID  20540792.
  10. ^ Нью-Йорк, Аутьеро М., Кармелиет П. (март 2006 г.). «Рыбки данио и головастики Xenopus: модели мелких животных для изучения ангиогенеза и лимфангиогенеза». Экспериментальные исследования клеток. Специальный выпуск об ангиогенезе. 312 (5): 684–93. Дои:10.1016 / j.yexcr.2005.10.018. PMID  16309670.
  11. ^ Томлинсон М.Л., Гуан П., Моррис Р.Дж., Фидок М.Д., Рейзек М., Гарсия-Моралес С., Филд Р.А., Уилер Г.Н. (январь 2009 г.). «Химический геномный подход определяет матриксные металлопротеиназы как играющие важную и специфическую роль в миграции меланофора Xenopus». Химия и биология. 16 (1): 93–104. Дои:10.1016 / j.chembiol.2008.12.005. PMID  19171309.
  12. ^ Ху Л., Чжу Дж., Ротчелл Дж. М., Ву Л., Гао Дж., Ши Х (март 2015 г.). «Использование усиленного анализа тератогенеза эмбриона лягушки - Xenopus (FETAX) для определения химически индуцированных фенотипических эффектов». Наука об окружающей среде в целом. 508: 258–65. Дои:10.1016 / j.scitotenv.2014.11.086. PMID  25481254.
  13. ^ Молина Г., Фогт А., Бакан А., Дай В., Кейруш де Оливейра П., Зноско В., Смитгалл Т.Э., Бахар И., Лазо Д.С., Дэй Б.В., Цанг М. (сентябрь 2009 г.). «Химический скрининг рыбок данио выявил ингибитор Dusp6, который расширяет клоны сердечных клеток». Природа Химическая Биология. 5 (9): 680–7. Дои:10.1038 / nchembio.190. ЧВК  2771339. PMID  19578332.