Декарбамоилсакситоксин - Decarbamoylsaxitoxin

Декарбамоилсакситоксин
Строение скелета
Структура dcSTX
Шариковая модель
Модель клюшки и шара dcSTX
Модель заполнения пространства
Молекула, заполняющая пространство dcSTX
Имена
Название ИЮПАК
(3aS, 4R, 10aS) -2,6-диамино-4- (гидроксиметил) -3a, 4,8,9-тетрагидро-3H-пирроло [1,2-c] пурин-10,10-диол
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
КЕГГ
UNII
Характеристики
C9ЧАС16N6О3
Молярная масса256,26 г / моль
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Декарбамоилсакситоксин, сокращенно dcSTX, является нейротоксин который естественно производится в динофлагеллята. DcSTX - один из многих аналогов сакситоксина (STX).

Рисунок 1: структура сакситоксина с пронумерованными атомами углерода. Декарбамоилсакситоксин - одно из производных сакситоксина, которое имеет только CH2Группа ОН на углероде 1. Также добавлена ​​двойная связь между углеродом 2 и 3.

Сакситоксин представляет собой трициклическое алкалоидное соединение, которое имеет несколько структурных родственных нейротоксинов. Один из таких родственных нейротоксинов - неосакситоксин (NSTX), в котором азот в положении 2 связан не с водородом, а с гидроксильной группой. Еще один токсичный аналог сакситоксина - это гониаутоксин (GTX). Разница между GTX и STX заключается в том, что на углероде в положении 11 связан гидросульфат.

Между dcSTX, NSTX и GTX именно dcSTX больше всего отличается от сакситоксина. В dcSTX есть двойная связь между атомами углерода 2 и 3, тогда как в STX есть одинарная связь. Это также приводит к тому, что N, связанный двойной связью с углеродом номер 3 в STX, представляет собой одинарно связанный NH2 в dcSTX. Другое различие между декарбамоилсакситоксином и сакситоксином заключается в том, что амино-карбонилоксиметильная группа в положении 1 в STX представляет собой только группу CH.2Группа OH в dcSTX.

Несмотря на то, что между всеми соединениями, относящимися к сакситоксину, есть небольшие различия, все эти сакситоксины являются нейротоксинами, которые влияют на натриевые каналы. При контакте с одним из сакситоксинов он может вызвать тяжелое заболевание, известное как паралитическое отравление моллюсками (PSP).

Источник в природе

Употребление в пищу моллюсков, например мидий, моллюсков, щенков и гребешков, может привести к множественным заболеваниям. Один из них - сенсорный и моторный паралич, известный как паралитическое отравление моллюсками (PSP), который возникает в результате приема сакситоксина и его производных, таких как декарбамоилсакситоксин.[1] Моллюски могут концентрировать динофлагелляты, известные как Gonyaulax tamarensis, который вырабатывает сакситоксин.[1] Известно, что мидии фильтруют до 20 литров воды в день, поэтому они с большой вероятностью несут токсин, когда окружающая вода загрязнена.[2] Эта динофлагеллята не влияет на моллюсков, но когда организм съедает шелуху гребешка, он рискует отравиться.[1] Некоторые виды, такие как моллюск, обладать фермент который превращает сакситоксин в декарбамоилсакситоксин,[3] который, как сообщается, снижает токсичность присутствующих сакситоксинов для человека.[4]

Структура и синтез

Структура и свойства

Синонимами декарбамоилсакситоксина являются; dcSTX-сакситоксин, декарбамоилсакситоксин, декарбамилсакситоксин

Синтез

Декарбамоилсакситоцин, как сакситоксин, очень гигроскопичный твердый. Поскольку сакситоксины и их производные в основном производятся Gonyaulax tamarensis динофлагеллята, долгое время точный путь синтеза был неизвестен. Сакситоксин был первым паралитическим токсином моллюсков, для которого был описан полный синтез. Это было сделано Киши и его исследовательской группой в 1977 году.[5][6] В 1991 году им удалось описать и синтез декарбамоилсакситоксина.[7]

Метаболизм

Декарбамоилсакситоксин попадает в организм через рот. Там он может быть поглощен через слизистая оболочка, а позже он может всасываться через тонкий кишечник.[8] После всасывания токсин распространяется через воду тела.[8] Он выводится почками и выводится с мочой.[9]

Точная биотрансформация декарбамоилсакситоксина пока не известна. В 2004 году исследование[10] у людей, умерших от паралитического отравления моллюсками, сообщалось об обнаруженном окислении сакситоксина в неосакситоксин.

В более недавнем исследовании[9] На образцах печени человека был предложен метаболический путь для сакситоксина, который показан на рисунке 2.[нуждается в обновлении ] Они обнаружили, что сакситоксин может превращаться в неосакситоксин в организме человека, что согласовывает более ранние исследования. Однако неосакситоксин будет далее преобразовываться либо в состояние связывания сахара, либо в GTX4 / GTX1, пару гониавтотоксинов. эпимеры.[9] Эти эпимеры также могут быть преобразованы в состояние связывания сахара. Также может образовываться связанное с сахаром состояние сакситоксина. Как показывает это исследование, реакция конъюгации фазы II является очень распространенной реакцией глюкуронизации. Благодаря этому вещество становится более гидрофильным, что облегчает его вывод.

Несмотря на то, что это исследование проводилось исключительно на сакситоксине, весьма вероятно, что метаболический путь декарбамоилсакситоксина будет таким же, поскольку основное структурное различие между ними заключается в показанном OONH2 заместитель, обозначенный желтым кружком на рисунке[нуждается в обновлении ], который является гидроксильным заместителем в декарбамоилсакситоксине. На эту группу не влияет предполагаемый метаболизм и, скорее всего, не будет прерываться показанный механизм.

Механизмы действия

Декарбамоилсакситоксин - это известный нейротоксин, механизм которого основан на сакситоксине. Оба связываются с натриевыми каналами, как показано на рисунке 3.[11][нуждается в обновлении ] Натриевые каналы содержат отрицательные остатки в верхней части поры.[12] Эти отрицательно заряженные остатки являются частью фильтра для натрия. Декарбамоилсакситоксин содержит два гуанидин субструктуры, которые можно легко протонировать. Протонирование субструктур гуанидина приводит к положительному заряду декарбамоилсакситоксина, и благодаря этому положительному заряду декарбамоилсакситоксин может связываться с натриевыми каналами. Это связывание с натриевыми каналами предотвращает прохождение натрия через канал. Поскольку пассаж натрия заблокирован, канал не может выполнять свою функцию, и будет невозможно создать потенциал действия в клетке с заблокированными натриевыми каналами. Было проведено исследование, в ходе которого натриевые каналы в основном нацелены на нейротоксин.[8] Это исследование показало, что нервно-мышечная передача в моторном аксоне и мышечной мембране нацелены, тогда как замыкательная пластинка остается нетронутой. Это также показало, что предсердно-желудочковый узел является главной целью внутри сердца. Последствия декарбамоилсакситоксина - паралич и смерть. Тесты in vitro показали, что декарбамоилсакситоксин более токсичен, чем сакситоксин.[13] Непонятно, почему это так; Можно предположить, что это вызвано спиртовой группой, которая присутствует в декарбамоилсакситоксине, а не амидной группой в сакситоксине. Однако можно сказать наверняка, что декарбамоилсакситоксин преобразуется в другие соединения в организме или имеет проблемы с попаданием в натриевые каналы. Тесты in vivo показали, что декарбамоилсакситоксин вдвое менее токсичен, чем сакситоксин.[14]

Болезнь и отравление

Токсикология

В прибрежных водах, в основном в умеренных и субтропических регионах, цветение динофлагеллат может происходить при оптимальных условиях для роста и агрегации.[2] Они вызывают так называемые «красные приливы» или «красные воды», а концентрация токсичных веществ может представлять большой риск как для морской жизни, так и для людей.[2] Однако даже в прозрачной воде моллюски могут содержать токсины, которые не разрушаются при нагревании или замораживании.[15] В случае красного прилива мидия может содержать до 180 г токсина.[2] Для человека доза всего 1 мг сакситоксина может быть смертельной.[9] Во всем мире ограничения на содержание токсинов в моллюсках, вызывающих паралитическое отравление моллюсками, установлены на уровне 80 мкг на 100 г мяса.[10]

Болезнь у человека

Обычно в течение нескольких минут после проглатывания отравленных моллюсков наблюдается паранестезия ротовой полости и кончиков пальцев.[1][16] Это постепенно распространяется на шею, руки, ноги и пальцы ног вместе с общей мышечной несогласованностью.[1] Пациенты могут почувствовать онемение, из-за чего становится трудно совершать произвольные движения.[16] Также могут возникать такие симптомы, как головокружение, слабость и бессвязность. На последней стадии отравления возникает респираторный дистресс и полный мышечный паралич, обычно через 2–12 часов после приема внутрь.[1]

Симптомы иногда трудно интерпретировать, так как они также связаны с опьянением.[2] Алкоголь может усилить симптомы.[1]

Уход

Противоядия от паралитического отравления моллюсками не существует. Однако при надлежащей медицинской помощи большинство пациентов выживут. Самым важным в лечении является помощь пациенту с вентиляцией.[1] Также можно использовать щелочные и содержащие натрий жидкости, чтобы блокировать действие паралитических токсинов моллюсков на нервную проводимость.[1]

Прогноз Дерека

Рисунок 4: Структура декарбамоилсакситоксина, вставленная в Derek Nexus. Выделена реактивная группа, на которую реагирует предупреждение Дерека. Эта группа указана на рисунке рядом со структурой.

Способ предсказать токсичность по структуре можно с помощью такой программы, как Derek Nexus v3.0.1.[17] Он выдает предупреждения, соответствующие вашей структуре. В случае декарбамоилсакситоксина для млекопитающих появляется предупреждение «Быстрый прототип060: Метиленгликоль или его производное» с уверенностью «двусмысленно», см. Рисунок 4.

Этот прототип быстрого оповещения описывает нефротоксичность метиленгликоля и его производных.

Для этого предупреждения 731 химическое вещество было классифицировано на основе причин гистопатологических поражений в почках в исследованиях пероральных повторных доз на крысах, в основном продолжительностью 28 дней. Оказывается, четыре соединения действительно были нефротоксичными. Поскольку декарбамоилсакситоксин является геминальный диол, он может быть токсичным для почек.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я Акр, Дж (1978). «Паралитическое отравление моллюсками». CMAJ: 1195–1197.
  2. ^ а б c d е Отдел общественного здравоохранения Аляски: Профилактическая защита. «Информационный бюллетень о паралитическом отравлении моллюсками». Доступ 12 марта 2017 г.
  3. ^ Салливан, Джон Дж .; Иваока, Уэйн Т .; Листон, Джон (1983). «Ферментативная трансформация токсинов PSP в шее моллюска (Protothaca staminea)". Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 114 (2): 465–472. Дои:10.1016 / 0006-291X (83) 90803-3. PMID  6882435.
  4. ^ Дело, Джонатан Р .; Ландсберг, Ян Х .; Этеридж, Стейси М .; Питчер, Грант С .; Лонган, Сара Ватт (2008). «Нетрадиционные переносчики паралитического отравления моллюсками». Морские препараты. 6 (2): 308–348. Дои:10.3390 / md6020308. ЧВК  2525492. PMID  18728730.
  5. ^ Ивамото, О; Акимото, Т; Нагасава, К. (2012). «Синтез сакситоксинов». Чистая и прикладная химия. 84 (6): 1445–1453. Дои:10.1351 / pac-con-11-09-10.
  6. ^ Танино, Н; Наката, Т; Канеко, Т. (1977). «Стереоспецифический тотальный синтез dl-сакситоксина». Журнал Американского химического общества. 99 (8): 2818–2819. Дои:10.1021 / ja00450a079.
  7. ^ Юн Хонг, C; Киши, Y (1992). «Энантиоселективный общий синтез (-) - декарбамоилсакситоксина». Журнал Американского химического общества. 114 (18): 7001–7006. Дои:10.1021 / ja00044a008.
  8. ^ а б c Halstead, B.W .; Шанц, Э.Дж. (1984). «Паралитическое отравление моллюсками». Швейцария: Всемирная организация здравоохранения, Женева.
  9. ^ а б c d Garcia, C .; Barriga, A .; Диас, Дж. К. (2010). «Путь метаболизма и детоксикации паралитических токсинов моллюсков в организме человека». Токсикон. 55 (1): 135–144. Дои:10.1016 / j.toxicon.2009.07.018. HDL:10533/141436. PMID  19632259.
  10. ^ а б Garcia, C .; Bravo, M.C .; Лагос, М. (2004). «Паралитическое отравление моллюсками: посмертный анализ образцов тканей и биологических жидкостей человеческих жертв во фьордах Патагонии». Токсикон. 43 (2): 149–158. Дои:10.1016 / j.toxicon.2003.11.018. PMID  15019474.
  11. ^ «Сакситоксин». Equatox. 2010. Получено 15 марта, 2017.
  12. ^ Marban, E .; Yamagishi, T .; Томаселли, Г.Ф. (1998). «Устройство и функции потенциалозависимых натриевых каналов». Журнал физиологии. 508 (3): 647–657. Дои:10.1111 / j.1469-7793.1998.647bp.x. ЧВК  2230911. PMID  9518722.
  13. ^ Perez, S .; Vale, C .; Ботана, А. (2011). «Определение факторов эквивалента токсичности паралитических токсинов моллюсков электрофизиологическими измерениями в культивируемых нейронах». Химические исследования в токсикологии. 24 (7): 1153–1157. Дои:10.1021 / tx200173d. PMID  21619049.
  14. ^ Suzuki, H .; Мачий, К. (2014). «Сравнение токсичности сакситоксина и декарбамоилсакситоксина в биоанализе мышей на токсины, отравляющие паралитические моллюски». Журнал ветеринарной медицины. 76 (11): 1523–1525. Дои:10.1292 / jvms.14-0211.
  15. ^ Шин, С .; Jang, H .; Джо, Х. (2017). «Разработка и проверка точного и чувствительного метода LC-ESI-MS / MS для одновременного определения токсинов паралитического отравления моллюсками в моллюсках и оболочках». Контроль пищевых продуктов. 77: 171–178. Дои:10.1016 / j.foodcont.2017.02.034.
  16. ^ а б Попкисс, M.E.E; Хорстман, Д.А.; Харпур, Д. (1979). «Паралитическое отравление моллюсками». Медицинский журнал SA. 55 (25): 1017–1023.
  17. ^ Derek Nexus (версия v.3.0.1) [программа, которая дает прогнозы токсичности]. Лидс: Лхаса Безлимитный

внешняя ссылка