Динамическое кинетическое разрешение в асимметричном синтезе - Dynamic kinetic resolution in asymmetric synthesis - Wikipedia

Динамическое кинетическое разрешение в химия это тип кинетическое разрешение где 100% рацемическое соединение может быть преобразован в энантиочистка сложный. Применяется в асимметричный синтез. Асимметричный синтез стала широко исследуемой областью из-за проблемы создания соединения с единой трехмерной структурой.[1] Еще более сложной задачей является возможность взять рацемическую смесь и оставить только один хиральный продукт после реакции. Один из методов, который стал чрезвычайно полезным инструментом, - это динамическое кинетическое разрешение (DKR).[2][3] DKR использует центр конкретной молекулы, который может быть легко эпимеризован, так что (R) и (S) энантиомеры могут взаимно превращаться на протяжении всего процесса реакции. На этом этапе катализатор может избирательно снижать энергию переходного состояния одного энантиомера, что приводит к почти 100% выходу одного пути реакции по сравнению с другим. На приведенном ниже рисунке показан пример энергетической диаграммы для соединения с (R) и (S) изомерами.[4]

Энергетическая диаграмма (R) и (S) изомеров. При добавлении катализатора одно переходное состояние (TS) становится ниже и, таким образом, становится кинетически предпочтительным путем.

Если катализатор способен увеличивать ΔΔG в достаточной степени, то один путь будет преобладать над другим, что приведет к единственному хиральному продукту. Таким образом, управление кинетикой становится мощным способом получения асимметричных продуктов из рацемических исходных материалов. В литературе было множество случаев использования DKR, которые предоставили новые методы в фармацевтике.[5] а также маршруты к натуральным продуктам.[6]

Приложения

Асимметричное гидрирование Нойори

Одним из наиболее классических приложений DKR является Асимметричное гидрирование Нойори.[7] Наличие кислотного центра между двумя карбонильными группами позволяет легко эпимеризоваться в хиральном центре в основных условиях. Чтобы выбрать один из четырех возможных стереоизомеров, используют катализатор BINAP-Ru, чтобы контролировать исход реакции через стерическую массу фосфорного лиганда. Некоторые из ранних преобразований показаны ниже.

Асимметричное гидрирование дикарбонильных систем с использованием катализатора (R) -BINAP-Ru. Эпимеризация осуществляется через 2 экв. LDA.

Чтобы лучше понять стереохимический результат, нужно взглянуть на геометрию переходного состояния.

Переходные состояния дикарбонильных систем. (P-P = (R) -BINAP, X = Cl, H, H2 или растворитель)

Стерическая масса БИНАП лиганд в сочетании с координацией рутения с карбонильными атомами кислорода приводит к высокой селективности внедрения водорода на одной стороне. Эта результирующая стереохимия (R, S) и (R, R) получается с выходом 94,5%, в то время как остальные три стереоизомеры Диапазон доходности 0,5-3%. Достижения Нойори в 1990 году открыли путь для еще более полезных приложений DKR.

Асимметричное сопряженное восстановление

Примерно десять лет спустя Юркаускас и Бухвальд также использовали динамическое кинетическое разрешение для гидрирования сопряженных систем.[8] 1,4-добавление к циклическим енонам довольно часто встречается во многих реакционных схемах, однако асимметричное восстановление в присутствии легко эпимеризуемого центра усложняет попытки модифицировать только один центр. Однако с помощью реакции, катализируемой медью, Бухвальду удалось добиться 1,4-восстановления в большом энантиомерном избытке (ее). Для достижения высокой скорости эпимеризации использовали сильное объемное основание, такое как трет-бутоксид натрия, для обеспечения быстрого равновесия.

Динамическое кинетическое разрешение 1,4-конъюгированного восстановления. Стадия, ограничивающая скорость, - это взаимодействие комплекса меди с двойной связью и перенос водорода.
1,4-сопряженное восстановление до циклических енонов.

Медь оказалась отличным металлом в этой реакции из-за ее способности образовывать комплекс с кислородом при добавлении водорода. Будучи мягким металлом, медь в большей степени предпочитает 1,4-присоединение, а не 1,2-сложение, а алкен является более мягким и поляризуемым электрофилом. Опять же, BINAP стал предпочтительным лигандом из-за его стерической селективности, снижая энергию переходного состояния исходного материала в левом столбце. Кроме того, PMHS использовался как относительно менее реактивный силан. Это предотвратило потерю ее до снятия защиты с помощью фторида тетра-н-бутиламмония (TBAF).

Асимметричная альдольная реакция

В дополнение к реакциям гидрирования с помощью DKR были образованы другие связи, которые очень успешны.[9][10][11] Альдольная реакция широко исследовалась в первую очередь из-за неотъемлемой проблемы образования углерод-углеродной связи.[12][13] Уорд и его коллеги смогли использовать альдольную реакцию, катализируемую пролином, в тандеме с динамическим кинетическим разрешением для получения высокоэнантиоселективной реакции.[14]

Стереоселективная альдольная реакция, катализируемая пролином.

В этой реакции пролин катализирует реакцию за счет образования промежуточного енамина, который является высокоэффективным. нуклеофильный. Кислотная группа на катализаторе помогает облегчить образование углерод-углеродной связи за счет координации с кислородом альдегида. Это значительно улучшает стереоселективность и урожайность. Уорд и его сотрудники также обнаружили, что добавление следовых количеств воды к растворителю ДМСО значительно увеличивает выход реакции, скорее всего, за счет содействия переносу протона от пролина к вновь образующемуся спирту.

Модель Фелкина переходного состояния. Стереохимия определяется направляющей водородной связью и увеличенным расстоянием между объемными кольцами серы.

Селективность для этого продукта лучше всего можно объяснить с помощью модели Фелкина. Циклический (E) -енамин способен претерпевать благоприятное переходное состояние, когда альдегид принимает анти-отношения по отношению к поступающему нуклеофилу, а также 1,2-син-отношения между альдегидом и прилегающей к нему кольцевой системой. Переходное состояние показано выше.

Ферментно-металлические реакции

Совсем недавно многие исследовательские группы пытались использовать ферменты в путях синтеза DKR.[15][16] Из-за общей высокой специфичности к субстратам ферменты оказываются жизненно важными катализаторами для связывания только с одним стереоизомером в рацемической смеси. В 2007 году Бэквалл открыл реакцию, сопряженную с ферментом и металлом, которая превращает аллиловые ацетаты в аллиловые спирты с превосходной стереоспецифичностью.[17]

Ферментно-металлический гидролиз ацетатов стереоселективным образом. Candida antarctica липаза B (CALB) - это каталитический фермент, используемый для выбора (R) ацетата.

В этой реакции комплекс Pd (0) используется для взаимного преобразования хиральности ацетатного центра со скоростью, достаточно быстрой для обеспечения полной рацемизации. Когда это достигается, фермент CALB селективно гидролизует (R) субстрат из-за низкого сродства связывания с (S) субстратом. Это дает почти исключительно (R) аллиловый спирт с 98% ее.

Чтобы расширить эту химию, Бэквалл разработал двухреакционную систему с одним резервуаром, в которой используется стереохимический результат реакции DKR для проведения второй энергетически выгодной реакции с высокой энантиоселективностью.

Тандемная ДКР-внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера. Димер рутения способствует рацемизации по аллильному положению во многом подобно катализатору Pd (0).

На этот раз комплекс рутения используется для рацемизации аллилового спирта почти так же, как в предыдущем примере. Добавление CALB катализирует реакцию между (R) изомером и сложноэфирным реагентом с образованием продукта с диеном и диенофилом. Это промежуточное соединение затем может подвергнуться тандемной реакции Дильса-Альдера для достижения приличного выхода с 97% ее.

Синтез натурального продукта

Динамическое кинетическое разрешение также применялось к полному синтезу множества натуральных продуктов. После открытий Беквалля в 2007 году он использовал другую реакцию, связанную с ферментом и металлом, для синтеза природного продукта (R) -буфуралола.[18]

Схема конденсированной реакции для (R) -буфуралола, показывающая ключевую стадию DKR в пути синтеза.

Ключевой этап, который указывается в литературе, заключается в использовании DKR для превращения хлоргидрина в (S) -ацетат с помощью липазы и рутениевого катализатора.

Реакция ацетилирования с использованием катализатора Ru для рацемизации спирта с последующим селективным связыванием (S) изомера с липазой PS-C «Amano» II.

В липаза PS-C «Амано» II, как сообщается в литературе, особенно энантиоселективный для мотива 1-фенил-2-хлорэтанол. Фермент, наряду с рутениевым катализатором, обеспечивает быструю рацемизацию хлоргидрина с избирательным связыванием с (S) изомером для реакции ацетилирования. Здесь в качестве донора ацила используется изопропенилацетат. Продукт имеет отличный выход (96%) и почти идеальный энантиомерный избыток (> 99%).

Вывод

Поскольку количество асимметричных синтетических проблем увеличивается по мере роста новых целей для фармацевтических препаратов и материалов, разработка методов становится критически важной.[19] Динамическое кинетическое разрешение - одно из решений этого постоянно растущего спроса, поскольку можно взять недорогие рацемические исходные материалы и получить продукты с высоким выходом и стереоселективностью.[20] По мере увеличения масштабов и применения этой мощной концепции ее использование в промышленных и академических условиях, вероятно, расширится в ближайшие годы.

Рекомендации

  1. ^ El, G.M.T .; Уильямс, Дж. М. J. Curr. Мнение. Chem. Биол. 1999, 3, 11–15.
  2. ^ Пеллиссье, Х. Тетраэдр 2008, 64, 1563–1601.
  3. ^ Coldham, I .; Dufour, S .; Haxell, T. F. N .; Patel, J. J .; Санчес-Хименес, Г. Варенье. Chem. Soc. 2006, 128, 10943–10951.
  4. ^ Hanefeld, U .; Веум, Л. Тетраэдр: асимметрия, 2004, 15, 3707–3709.
  5. ^ Blacker, J .; Хедли, К. Э. В зеленой химии в фармацевтической промышленности; 2010; стр. 269–288.
  6. ^ Goodyear, M.D .; Hill, M. L .; West, J. P .; Уайтхед, А. Дж. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8535–8538.
  7. ^ Noyori, R .; Tokunaga, M .; Китамура, М .; Окума, Т. Тетраэдр: асимметрия, 1990, 1, 1–4.
  8. ^ Юркаускас, В .; Бухвальд, С.Л. Варенье. Chem. Soc. 2002, 124, 2892–2893.
  9. ^ Hayakawa, Y .; Hyodo, M .; Kimura, K .; Катаока, М. Chem. Commun. 2003, 1704–1705.
  10. ^ Hoffmann, S .; Nicoletti, M .; Лист, Б. Варенье. Chem. Soc. 2006, 128,13074–13075.
  11. ^ Макино, К .; Iwasaki, M .; Хамада, Ю. Орг. Lett. 2006, 8, 4573–4576.
  12. ^ Pàmies, O .; Bäckvall, J.-E. J. Org. Chem. 2002, 67, 9006–9010.
  13. ^ Päiviö, M .; Мавринский, Д .; Leino, R .; Канерва, Л. Т. Европейский J. Org. Chem. 2011, 2011, 1452–1457.
  14. ^ Ward, D. E .; Jheengut, V .; Акиннуси, О. Орг. Lett. 2005, 7, 1181–1184.
  15. ^ Kim, M.J .; Ahn, Y .; Парк, J. Curr. Мнение. Biotechnol. 2002, 13, 578–587.
  16. ^ Huerta, F .; Минидис, A. Chem. Soc. Ред. 2001, 30, 321–331.
  17. ^ Martín-Matute, B .; Бэквалл, Я.-E. Curr. Мнение. Chem. Биол. 2007, 11, 226–232.
  18. ^ Johnston, E. V; Bogár, K .; Bäckvall, J.-E. J. Org. Chem. 2010, 75, 4596–4599.
  19. ^ Han, J .; Kang, S .; Ли, Х. K. Chem. Commun. 2011, 47, 4004–4006.
  20. ^ Ито, Т .; Overman, L.E .; Ван, Дж. Варенье. Chem. Soc. 2010, 132, 3272–3273.