Эпигенетическая терапия - Epigenetic therapy


Эпигенетическая терапия использование наркотики или другой эпигеном -Влиятельные методы лечения заболеваний. Много болезни, включая рак, сердечное заболевание, сахарный диабет, и психические заболевания находятся под влиянием эпигенетических механизмов.[1] Эпигенетическая терапия предлагает потенциальный способ напрямую повлиять на эти пути.

Фон

Основная статья: Эпигенетика

Эпигенетика относится к изучению изменений в экспрессии генов, которые не являются результатом изменений в последовательности ДНК ».[1] Измененные паттерны экспрессии генов могут быть результатом химических модификаций ДНК и хроматина, а также изменений нескольких регуляторных механизмов. В некоторых случаях эпигенетические маркировки могут передаваться по наследству и изменяться в ответ на раздражители окружающей среды в течение жизни организма.[2]

Известно, что многие заболевания имеют генетический компонент, но эпигенетические механизмы, лежащие в основе многих состояний, все еще открываются. Известно, что значительное количество заболеваний изменяет экспрессию генов в организме, и эпигенетическое участие является правдоподобной гипотезой того, как они это делают. Эти изменения могут быть причиной появления симптомов болезни. Некоторые заболевания, особенно рак, подозреваются в селективном включении или выключении генов, что приводит к способности опухолевых тканей избегать иммунной реакции хозяина.[2]

Известные эпигенетические механизмы обычно группируются в три категории. Первый - это метилирование ДНК, при котором метилируется остаток цитозина, за которым следует остаток гуанина (CpG). В общем, метилирование ДНК привлекает белки, которые сворачивают этот участок хроматина и репрессируют связанные гены.[3] Вторая категория - гистоновые модификации. Гистоны - это белки, которые участвуют в свертывании и уплотнении хроматина. Есть несколько различных типов гистонов, и их можно химически модифицировать разными способами. Ацетилирование гистоновых хвостов обычно приводит к более слабым взаимодействиям между гистонами и ДНК, что связано с экспрессией генов. Гистоны можно модифицировать во многих положениях, с множеством различных типов химических модификаций, но точные детали гистоновый код в настоящее время неизвестны.[4] Последняя категория эпигенетического механизма - регуляторная РНК. МикроРНК - это небольшие некодирующие последовательности, которые участвуют в экспрессии генов. Известны тысячи miRNA, и степень их участия в эпигенетической регуляции является областью текущих исследований.[5] Эпигенетическая терапия обратима, в отличие от генная терапия. Это означает, что они поддающийся наркотику для таргетной терапии.[6]

Диабетическая ретинопатия

Диабет - это заболевание, при котором человек не может преобразовывать пищу в энергию. При отсутствии лечения это состояние может привести к другим, более серьезным осложнениям.[7] Распространенным признаком диабета является разрушение кровеносных сосудов в различных тканях по всему телу. Ретинопатия - это повреждение сетчатки, той части глаза, которая воспринимает свет в результате этого процесса.[8][9] Известно, что диабетическая ретинопатия связана с рядом эпигенетических маркеров, включая метилирование генов Sod2 и MMP-9, увеличение транскрипции LSD1, деметилазы H3K4 и H3K9 и различных ДНК-метил-трансфераз (DNMT), а также повышенное присутствие miRNA для факторов транскрипции и VEGF.[9]

Считается, что большая часть дегенерации сосудов сетчатки, характерной для диабетической ретинопатии, происходит из-за нарушения митохондриальной активности в сетчатке. Дерн 2 кода фермента супероксидного спора, который улавливает свободные радикалы и предотвращает окислительное повреждение клеток. LSD1 может играть важную роль в диабетической ретинопатии за счет подавления Sod2 в сосудистой ткани сетчатки, что приводит к окислительному повреждению этих клеток. ММП-9 считается, что он участвует в клеточном апоптозе и аналогичным образом подавляется, что может способствовать распространению эффектов диабетической ретинопатии.[9]

Было изучено несколько направлений эпигенетического лечения диабетической ретинопатии. Один из подходов - подавить метилирование Sod2 и MMP-9. Ингибиторы ДНМТ 5-азацитидин и 5-аза-20-дезоксицитидин оба были одобрены FDA для лечения других состояний, и в ходе исследований изучалось влияние этих соединений на диабетическую ретинопатию, где они, по-видимому, подавляют эти паттерны метилирования с некоторым успехом в уменьшении симптомов. Ингибитор метилирования ДНК Зебуларин также был изучен, хотя результаты в настоящее время неубедительны. Второй подход состоит в попытке уменьшить miRNAs, наблюдаемые на повышенных уровнях у пациентов с ретинопатией, хотя точная роль этих miRNAs все еще неясна. Ингибиторы гистонацетилтрансферазы (HAT) Эпигаллокатехин-3-галлат, Вориностат, и Ромидепсин также были предметом экспериментов с этой целью с некоторым ограниченным успехом.[9] Возможность использования малых интерферирующих РНК, или миРНК, для нацеливания на упомянутые выше miRNAs обсуждалась, но в настоящее время нет известных способов сделать это. Этот метод несколько затруднен из-за сложности доставки миРНК к пораженным тканям.[9]

Сахарный диабет 2 типа (СД2) имеет множество вариаций и факторов, которые влияют на то, как он влияет на организм. Метилирование ДНК - это процесс присоединения метильных групп к структуре ДНК, в результате чего ген не экспрессируется. Считается, что это эпигенетическая причина СД2, заставляющая организм развивать инсулинорезистентность и подавлять выработку бета-клеток в поджелудочной железе.[10] Из-за подавленных генов организм не регулирует транспорт сахара крови к клеткам, вызывая высокую концентрацию глюкозы в кровотоке.

Еще одна разновидность СД2 - митохондриальные активные формы кислорода (АФК), которые вызывают недостаток антиоксидантов в крови. Это приводит к окислительному стрессу клеток, ведущему к высвобождению свободных радикалов, препятствующих регуляции уровня глюкозы в крови и гипергликемическим состояниям. Это приводит к стойким сосудистым осложнениям, которые могут препятствовать притоку крови к конечностям и глазам. Эта стойкая гипергликемическая среда также приводит к метилированию ДНК, потому что это влияет на химический состав хроматина в ядре.[11]

Текущее лекарство, используемое больными СД2, включает гидрохлорид метформина, который стимулирует выработку в поджелудочной железе и повышает чувствительность к инсулину. В ряде доклинических исследований было высказано предположение, что добавление к метформину лечения, которое могло бы ингибировать ацетилирование и метилирование ДНК и гистоновых комплексов.[11] Метилирование ДНК происходит по всему геному человека и считается естественным методом подавления генов во время развития. Лечение, направленное на конкретные гены, с помощью ингибиторов метилирования и ацетилирования изучается и обсуждается.[12]

Страх, беспокойство и травмы

Травматический опыт может привести к ряду психических проблем, в том числе: пост-травматическое стрессовое растройство. Достижения в методах когнитивно-поведенческой терапии, таких как Экспозиционная терапия улучшили нашу способность лечить пациентов с этими состояниями. При экспозиционной терапии пациенты подвергаются воздействию раздражителей, вызывающих страх и беспокойство, но в безопасной контролируемой среде. Со временем этот метод приводит к снижению связи между раздражителями и тревогой. Биохимические механизмы, лежащие в основе этих систем, до конца не изучены. Однако нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) были определены как решающие в процессе экспозиционной терапии. Успешная экспозиционная терапия связана с повышенным ацетилированием этих двух генов, что приводит к активации транскрипции этих генов, что, по-видимому, увеличивает пластичность нейронов. По этим причинам повышение ацетилирования этих двух генов было основной областью недавних исследований в области лечения тревожные расстройства.[13]

Эффективность экспозиционной терапии у грызунов повышается при введении вориностата, энтиностата, TSA, бутирата натрия и VPA, всех известных ингибиторов гистондеацетилазы. Несколько исследований, проведенных за последние два года, показали, что на людях вориностат и энтиностат также повышают клиническую эффективность экспозиционной терапии, и запланированы испытания на людях успешных препаратов на грызунах.[13] В дополнение к исследованиям эффективности ингибиторов HDAC, некоторые исследователи предположили, что активаторы гистонацетилтрансферазы могут иметь аналогичный эффект, хотя было проведено недостаточно исследований, чтобы сделать какие-либо выводы. Однако ни один из этих препаратов вряд ли сможет заменить экспозиционную терапию или другие методы когнитивно-поведенческой терапии. Исследования грызунов показали, что введение ингибиторов HDAC без успешной экспозиционной терапии на самом деле значительно ухудшает тревожные расстройства,[14] хотя механизм этой тенденции неизвестен.[13] Наиболее вероятное объяснение состоит в том, что экспозиционная терапия работает посредством процесса обучения и может быть усилена процессами, которые увеличивают нейронную пластичность и обучение. Однако, если субъект подвергается воздействию стимула, вызывающего тревогу, таким образом, что его страх не уменьшается, соединения, которые усиливают обучение, также могут усиливать повторную консолидацию, в конечном итоге укрепляя память.

Сердечная дисфункция

Ряд сердечных дисфункций был связан с паттернами метилирования цитозина. У мышей с дефицитом DNMT наблюдается повышенная регуляция медиаторов воспаления, которые вызывают усиление атеросклероза и воспаления. Атеросклеротическая ткань имеет повышенное метилирование в промоторной области гена эстрогена, хотя какая-либо связь между ними неизвестна. Гиперметилирование HSD11B2 ген, который катализирует превращения между кортизоном и кортизолом и, следовательно, влияет на реакцию на стресс у млекопитающих, коррелирует с гипертонией. Уменьшено СТРОКА 1 метилирование - сильный прогностический индикатор ишемической болезни сердца и инсульта, хотя механизм неизвестен. Различные нарушения липидного обмена, приводящие к закупорке артерий, были связаны с гиперметилированием ГНАСАС, Ил-10, MEG3, ABCA1, и гипометилирование INSIGF и IGF2. Кроме того, было показано, что повышающая регуляция ряда miRNA связана с острым инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью. Активные исследования в этой области были предприняты совсем недавно, и все вышеупомянутые открытия были сделаны с 2009 года. Механизмы на данный момент являются полностью спекулятивными и являются областью будущих исследований.[15]

Методы эпигенетического лечения сердечной дисфункции все еще остаются весьма спорными. Терапия SiRNA, нацеленная на упомянутые выше miRNA, изучается. Основное направление исследований в этой области - использование эпигенетических методов для ускорения регенерации сердечных тканей, поврежденных различными заболеваниями.[15]

Рак

Основная статья: Эпигенетика рака

Роль эпигенетики при раке была предметом интенсивных исследований. Для целей эпигенетической терапии два ключевых вывода этого исследования заключаются в том, что при раке часто используются эпигенетические механизмы для деактивации клеточных противоопухолевых систем.[16][17][18][19] и что большинство раковых заболеваний человека эпигенетически активируют онкогены, такие как МОЙ С протоонкоген, на определенном этапе своего развития.[20] Для получения дополнительной информации о точных эпигенетических изменениях, происходящих в раковых тканях, см. Эпигенетика рака страница.

Ингибиторы ДНМТ 5-азацитидин и 5-аза-20-дезоксицитидин упомянутые выше оба были одобрены FDA для лечения различных форм рака. Было показано, что эти препараты реактивируют клеточные противоопухолевые системы, подавленные раком, позволяя организму ослабить опухоль.[16][17][18][19] Зебуларин, активатор фермента деметилирования, также был использован с некоторым успехом.[9] Из-за их широкого воздействия на весь организм все эти препараты имеют серьезные побочные эффекты, но показатели выживаемости значительно повышаются, когда они используются для лечения.

Диетические полифенолы, такие как содержащиеся в зеленом чае и красном вине, связаны с противоопухолевой активностью и, как известно, эпигенетически влияют на многие системы в организме человека. Эпигенетический механизм противораковых эффектов полифенолов кажется вероятным, хотя помимо основного открытия, что глобальная скорость метилирования ДНК снижается в ответ на повышенное потребление полифенольных соединений, конкретной информации нет.[21]

Шизофрения :)

Основная статья: Эпигенетика шизофрении

Результаты исследований показали, что шизофрения связана с многочисленными эпигенетическими изменениями, включая метилирование ДНК и модификации гистонов.[22] Например, терапевтическая эффективность шизофренических препаратов, таких как нейролептики, ограничена эпигенетическими изменениями.[23] и будущие исследования изучают связанные биохимические механизмы для повышения эффективности таких методов лечения. Даже если эпигенетическая терапия не позволит полностью вылечить болезнь, она может значительно улучшить качество жизни.[24]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Мур, Дэвид (2015). Развивающийся геном (1-е изд.). Издательство Оксфордского университета. ISBN  9780199922345.
  2. ^ а б Портела А, Эстеллер М (октябрь 2010 г.). «Эпигенетические модификации и болезни человека». Природа Биотехнологии. 28 (10): 1057–68. Дои:10.1038 / nbt.1685. PMID  20944598. S2CID  3346771.
  3. ^ Разин А. (сентябрь 1998 г.). «Метилирование CpG, структура хроматина и сайленсинг генов - трехсторонняя связь». Журнал EMBO. 17 (17): 4905–8. Дои:10.1093 / emboj / 17.17.4905. ЧВК  1170819. PMID  9724627.
  4. ^ Strahl BD, Allis CD (январь 2000 г.). «Язык ковалентных модификаций гистонов» (PDF). Природа. 403 (6765): 41–5. Bibcode:2000Натура 403 ... 41С. Дои:10.1038/47412. PMID  10638745. S2CID  4418993.
  5. ^ Прасант К.В., Спектор Д.Л. (январь 2007 г.). «Регуляторные РНК эукариот: ответ на загадку« сложности генома »» (PDF). Гены и развитие. 21 (1): 11–42. Дои:10.1101 / gad.1484207. PMID  17210785. Архивировано из оригинал (PDF) на 2014-05-03.
  6. ^ Хуанг, Хуйлинь; Weng, Hengyou; Дэн, Сяолань; Чен, Цзяньцзюнь (2020). «Модификации РНК при раке: функции, механизмы и терапевтическое значение». Ежегодный обзор биологии рака. 4: 221–240. Дои:10.1146 / annurev-Cancebio-030419-033357.
  7. ^ «Диабет: симптомы, лечение и ранняя диагностика». www.medicalnewstoday.com. Получено 2020-04-05.
  8. ^ "Диабетическая глазная болезнь, факты о [Медицинская информация NEI]". Национальный институт здоровья. Архивировано из оригинал 12 мая 2014 г.. Получено 29 апреля 2014.
  9. ^ а б c d е ж Ковлуру Р.А., Сантос Дж. М., Мишра М. (2013). «Эпигенетические модификации и диабетическая ретинопатия». BioMed Research International. 2013: 635284. Дои:10.1155/2013/635284. ЧВК  3826295. PMID  24286082.
  10. ^ Чжоу З., Сунь Б., Ли Х, Чжу С. (2018-06-28). «Пейзажи метилирования ДНК в патогенезе сахарного диабета 2 типа». Питание и обмен веществ. 15 (1): 47. Дои:10.1186 / s12986-018-0283-х. ЧВК  6025823. PMID  29988495.
  11. ^ а б Тольятто Г., Дентелли П., Бриззи М. Ф. (2015). «Искаженная эпигенетика: альтернативный вариант лечения осложнений диабета». Журнал исследований диабета. 2015: 373708. Дои:10.1155/2015/373708. ЧВК  4430641. PMID  26064979.
  12. ^ Эдвардс-младший, Яричковская О, Булар М, Бестор ТД (2017-05-08). «Метилирование ДНК и метилтрансферазы ДНК». Эпигенетика и хроматин. 10 (1): 23. Дои:10.1186 / s13072-017-0130-8. ЧВК  5422929. PMID  28503201.
  13. ^ а б c Whittle N, Singewald N (апрель 2014 г.). «Ингибиторы HDAC как усилители когнитивных функций в терапии страха, тревоги и травм: где мы находимся?». Сделки биохимического общества. 42 (2): 569–81. Дои:10.1042 / BST20130233. ЧВК  3961057. PMID  24646280.
  14. ^ Ли Дж. Л., Милтон А. Л., Эверит Б. Дж. (Сентябрь 2006 г.). «Восстановление и угасание условного страха: торможение и усиление». Журнал неврологии. 26 (39): 10051–6. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.2466-06.2006. ЧВК  6674482. PMID  17005868.
  15. ^ а б Чатурведи П., Тьяги СК (апрель 2014 г.). «Эпигенетические механизмы, лежащие в основе сердечной дегенерации и регенерации». Международный журнал кардиологии. 173 (1): 1–11. Дои:10.1016 / j.ijcard.2014.02.008. ЧВК  3982321. PMID  24636549.
  16. ^ а б Уэллс Р.А., Лебер Б., Чжу Нью-Йорк, Сторринг Дж. М. (февраль 2014 г.). «Оптимизация результатов с помощью азацитидина: рекомендации канадских центров передового опыта». Текущая онкология. 21 (1): 44–50. Дои:10.3747 / co.21.1871. ЧВК  3921030. PMID  24523604.
  17. ^ а б Vendetti FP, Rudin CM (сентябрь 2013 г.). «Эпигенетическая терапия немелкоклеточного рака легкого: нацеливание на ДНК-метилтрансферазы и гистоновые деацетилазы». Мнение эксперта по биологической терапии. 13 (9): 1273–85. Дои:10.1517/14712598.2013.819337. PMID  23859704. S2CID  24825173.
  18. ^ а б Ли Х., Чиаппинелли К.Б., Гузцетта А.А., Ишваран Х., Йен Р.В., Ватапалли Р. и др. (Февраль 2014). «Иммунная регуляция с помощью низких доз ингибитора ДНК-метилтрансферазы 5-азацитидина при обычном эпителиальном раке человека». Oncotarget. 5 (3): 587–98. Дои:10.18632 / oncotarget.1782. ЧВК  3996658. PMID  24583822.
  19. ^ а б Фоулкс Дж. М., Парнелл К. М., Никс Р. Н., Чау С., Сверчек К., Сондерс М. и др. (Январь 2012 г.). «Открытие эпигенетических лекарств: нацелены на ДНК-метилтрансферазы». Журнал биомолекулярного скрининга. 17 (1): 2–17. Дои:10.1177/1087057111421212. PMID  21965114.
  20. ^ Ли Ю., Кейси С.К., Фельшер Д.В. (июль 2014 г.). «Инактивация MYC обращает вспять онкогенез». Журнал внутренней медицины. 276 (1): 52–60. Дои:10.1111 / joim.12237. ЧВК  4065197. PMID  24645771.
  21. ^ Хеннинг С.М., Ван П., Карпентер С.Л., Хебер Д. (декабрь 2013 г.). «Эпигенетические эффекты полифенолов зеленого чая при раке». Эпигеномика. 5 (6): 729–41. Дои:10.2217 / epi.13.57. ЧВК  3970408. PMID  24283885.
  22. ^ Рот Т.Л., Любин Ф.Д., Соди М., Клейнман Дж. Э. (сентябрь 2009 г.). «Эпигенетические механизмы при шизофрении». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1790 (9): 869–77. Дои:10.1016 / j.bbagen.2009.06.009. ЧВК  2779706. PMID  19559755.
  23. ^ Иби Д., Гонсалес-Маесо Дж. (Октябрь 2015 г.). «Эпигенетическая сигнализация при шизофрении». Сотовая связь. 27 (10): 2131–6. Дои:10.1016 / j.cellsig.2015.06.003. ЧВК  4540693. PMID  26120009.
  24. ^ Гэвин Д.П., Шарма Р.П. (май 2010 г.). «Модификации гистонов, метилирование ДНК и шизофрения». Неврология и биоповеденческие обзоры. 34 (6): 882–8. Дои:10.1016 / j.neubiorev.2009.10.010. ЧВК  2848916. PMID  19879893.