Ферроптоз - Ferroptosis

Ферроптоз это тип запрограммированная гибель клеток зависит от железа и характеризуется накоплением перекиси липидов, и генетически и биохимически отличается от других форм регулируемой гибели клеток, таких как апоптоз.[1] Ферроптоз возникает из-за отказа глутатион -зависимая антиоксидантная защита, приводящая к неконтролируемому перекисному окислению липидов и, в конечном итоге, к гибели клеток.[2] Липофильные антиоксиданты[3] и хелаторы железа[нужна цитата ] может предотвратить гибель ферроптотических клеток. Хотя связь между железом и перекисным окислением липидов оценивалась годами, [4] только в 2012 году Брент Стоквелл и Скотт Диксон придумал термин ферроптоз и описал несколько его ключевых особенностей.[5]

Исследователи определили роли, в которых ферроптоз может вносить вклад в область медицины, например, в помощи в лечении рака, когда эта форма гибели клеток может быть вызвана в организме человека.[6] Активация ферроптоза играет регулирующую роль в росте опухолевых клеток в организме человека. Тем не менее, положительные эффекты ферроптоза могут быть потенциально нейтрализованы нарушением метаболических путей и нарушением функций ферроптоза. гомеостаз в теле человека.[7] Поскольку ферроптоз - это форма регулируемой гибели клеток,[8] некоторые молекулы, регулирующие ферроптоз, участвуют в метаболических путях, которые регулируют использование цистеина, состояние глутатиона, функцию никотинамидадениндинуклеотидфосфата, перекисное окисление липидов и гомеостаз железа.[7]

Механизм ферроптоза

Отличительной чертой ферроптоза является железозависимое накопление окислительно поврежденных фосфолипидов (т.е. перекиси липидов ). Это происходит, когда молекулы свободных радикалов принимают электроны из молекулы липидов, способствуя их окислению кислородом. Первичный клеточный механизм защиты от ферроптоза опосредуется GPX4, глутатион-зависимая пероксидаза, которая превращает перекиси липидов в нетоксичные липидные спирты.[1] Недавно двумя лабораториями был независимо открыт второй параллельный защитный путь, в котором участвует оксидоредуктаза FSP1 /AIFM2.[9][10] Их результаты показывают, что FSP1 /AIFM2 ферментативно снижает немитохондриальные Коэнзим Q10, тем самым создавая мощный липофильный антиоксидант, подавляющий распространение перекисей липидов.[9][10] Аналогичный механизм для кофактор подработка в качестве диффузионного антиоксиданта была открыта в том же году для тетрагидробиоптерин /BH4, продукт ограничивающего скорость фермента GCH1.[11]

Клетки рака простаты человека подвергаются ферроптозу

Небольшие молекулы, такие как Эрастин, сульфасалазин, сорафениб, альтретамин, RSL-3, ML-162 и ML-210 являются известными ингибиторами роста опухолевых клеток и вызывают ферроптоз. Они не вызывают реакции изменения апоптоза и, следовательно, не имеют хроматин маргинализация или раскол поли АДФ-рибоза полимераза (ПАРП). Вместо этого фенотип митохондрий изменяется с использованием в первую очередь эрастина или RSL3. Утюг также необходимость в этих активаторах. Следовательно, они могут подавляться железом. хелаторы. В конечном счете, гибель клеток, вызванная эрастином и RSL-3 в фенотипе, составляющем ферроптоз. Ферроптоз также можно вызвать путем блокирования фермента GPX4. В некоторых клетках FSP1 компенсирует потерю активности GPX4, и GPX4 и FSP1 должны подавляться одновременно, чтобы вызвать ферроптоз. Запуск ферроптоза также вызывается ингибированием GSH, который необходим для функции GPX4, и, в конечном итоге, индукции ферроптозного ответа в клетке.[2]

Визуализация живых клеток был использован для наблюдения за морфологическими изменениями, которые клетки претерпевают во время ферроптоза. Сначала клетка сжимается, а затем начинает набухать. Сборка перинуклеарных липидов наблюдается непосредственно перед возникновением ферроптоза. После завершения процесса липидные капли перераспределяются по клетке (см. GIF-изображение справа).

Сравнение с апоптозом в нервной системе

Другая форма гибели клеток, происходящая в нервной системе, - это апоптоз. Названный в честь греческого слова, означающего «отпасть от», апоптоз приводит к распаду клеток на маленькие апоптозные тельца, захваченные через фагоцитоз.[12] Этот процесс происходит постоянно в процессах нервной системы млекопитающих, которые начинаются во время развития плода и продолжаются в течение всей взрослой жизни. Апоптотическая смерть имеет решающее значение для правильного размера популяции нейронов и глиальный клетки. Подобно ферроптозу, недостаточность апоптотических процессов может привести к множеству осложнений для здоровья, в том числе: нейродегенерация.

В рамках изучения апоптоза нейронов большинство исследований проводилось на нейронах верхний шейный ганглий.[13] Чтобы эти нейроны выжили и иннервировали свои ткани-мишени, они должны иметь фактор роста нервов (NGF).[13] Обычно NGF связывается с рецептором тирозинкиназы, TrkA, который активирует фосфатидилинозитол-3-киназу-Akt (PI3K-Akt ) и киназа, регулируемая внеклеточными сигналами (Raf-MEK-ERK) сигнальные пути. Это происходит во время нормального развития, что способствует росту нейронов в Симпатическая нервная система.[13]

Во время эмбрионального развития отсутствие NGF активирует апоптоз за счет снижения активности сигнальных путей, обычно активируемых NGF.[13] этот путь апоптоза также был назван внутренним путем, поскольку он активируется внутренними факторами, а не внешними. Без NGF нейроны симпатической нервной системы начинают атрофироваться, скорость поглощения глюкозы падает, а скорость синтеза белка и экспрессии генов замедляется.[13] Смерть от апоптоза в результате отмены NGF также требует каспаза Мероприятия.[13] После вывода NGF, каспаза-3 активация происходит через путь in vitro, начиная с высвобождения Цитохром с из митохондрий.[13] В выжившем симпатическом нейроне избыточная экспрессия антиапоптотических В-клеточный ХЛЛ / лимфома 2 Белки (Bcl-2) предотвращают смерть, вызванную отменой NGF. Однако сверхэкспрессия отдельного проапоптотического гена Bcl-2, Bax, стимулирует высвобождение Цитохром c2. Цитохром с способствует активации каспаза-9 через образование апоптосомы. После активации каспазы-9 она может расщеплять и активировать каспазу-3, что приводит к гибели клеток. Примечательно, что апоптоз не высвобождает внутриклеточную жидкость, как нейроны, которые деградировали, хотя ферроптоз это делает. Во время ферроптоза нейроны выделяют липидные метаболиты изнутри тела клетки. Это ключевое различие между ферроптозом и апоптозом.

Ферроптоз в нейронах

Индукция нейродегенерации ферроптозом

Нейронные связи внутри нервной системы постоянно меняются. Синаптический соединения, которые используются чаще, остаются нетронутыми и продвигаются, в то время как синаптические соединения, которые используются редко, подвержены деградации. Повышенные уровни потери синаптических связей и деградации нейронов связаны с нейродегенеративными заболеваниями.[14] Совсем недавно ферроптоз был связан с различными заболеваниями головного мозга.[15] Два новых исследования показывают, что ферроптоз способствует гибели нейронов после внутримозгового кровоизлияния.[16][17] Нейроны, которые разлагаются в результате ферроптоза, высвобождают липидные метаболиты изнутри тела клетки. Липидные метаболиты вредны для окружающих нейронов, вызывая воспаление в головном мозге. Воспаление - патологический признак Болезнь Альцгеймера и внутримозговое кровоизлияние.

В исследовании, проведенном на мышах, было обнаружено, что отсутствие определенного фермента, глутатионпероксидазы 4 (Gpx4 ), усиление активности ферроптоза. Продукты с высоким содержанием Витамин Е способствуют активности Gpx4, следовательно, ингибируют ферроптоз и предотвращают воспаление в областях мозга. В экспериментальной группе мышей, которым манипулировали, чтобы снизить уровни Gpx4, у мышей наблюдались когнитивные нарушения и нейродегенерация нейронов гиппокампа, снова связывая ферроптоз с нейродегенеративными заболеваниями.

Точно так же наличие факторов транскрипции, в частности ATF-4, может определить, насколько легко нейрон может подвергнуться гибели клетки. Присутствие ATF-4 способствует устойчивости клеток к ферроптозу. Однако это сопротивление может вызывать прогрессирование и злокачественность других заболеваний, таких как рак. В то время как ATF-4 обеспечивает резистентный ферроптоз, избыток ATF-4 вызывает нейродегенерацию.

Роль ферроптоза в лечении рака

Инициирование ферроптоза путем ингибирования активности Xc-системы Gpx4

Ферроптоз - это более контролируемая форма запрограммированной гибели клеток. Благодаря небольшим молекулам, вызывающим ферроптоз, он подавляет рост опухоли и увеличивает лекарственную устойчивость. До сих пор неизвестен точный механизм, с помощью которого ферроптоз подавляет рост опухоли, но, исходя из ранних экспериментов, его можно использовать для лечения опухолевых клеток и, в конечном итоге, рака. Исходя из представленного рисунка, инициация ферроптоза может быть осуществлена ​​путем устранения активности GPX4 через Xc- (опосредовано эрастином). Было замечено, что ингибирование или деградация GPX4 под действием эрастина или RSL3 является основным механизмом, запускающим ферроптоз. Поскольку ферроптоз является железозависимым механизмом, накопление липидных АФК убивает клетки, которые начали подвергаться ферроптозу, и полностью их устраняет.

Ферроптоз можно использовать для лечения нескольких различных типов рака, каждый из которых, по-видимому, представляет собой разные формы заболевания. Этот метод гибели клеток был протестирован либо на мышах, либо находится на ранних стадиях исследований и еще не был полностью протестирован. Сюда входят такие типы рака, как:

Было выдвинуто предположение, что эти формы рака очень чувствительны к ферроптозу или реагируют на эрастин или Xc- таким образом, чтобы минимизировать количество опухолевых клеток или реагировать на это лечение в результате гибели клеток. Также было замечено, что повышение уровня железа вызывает ферроптоз при некоторых типах рака, таких как рак груди.[6] Клетки рака молочной железы проявили уязвимость к ферроптозу благодаря комбинации сирамезина и лапатиниба. Эти клетки также демонстрируют аутофагический цикл, независимый от ферроптозной активности, что указывает на то, что две различные формы гибели клеток можно контролировать для активации в определенные моменты времени после лечения.[18]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Ян В.С., Стоквелл Б.Р. (март 2016 г.). «Ферроптоз: смерть от перекисного окисления липидов». Тенденции в клеточной биологии. 26 (3): 165–176. Дои:10.1016 / j.tcb.2015.10.014. ЧВК  4764384. PMID  26653790.
  2. ^ а б Цао JY, Диксон SJ (июнь 2016 г.). «Механизмы ферроптоза». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 73 (11–12): 2195–209. Дои:10.1007 / s00018-016-2194-1. ЧВК  4887533. PMID  27048822.
  3. ^ Зилка О., Шах Р., Ли Б., Фридман Анджели Дж. П., Гриссер М., Конрад М., Пратт Д. А. (март 2017 г.). «О механизме цитопротекции ферростатином-1 и липроксстатином-1 и роли перекисного окисления липидов в гибели ферроптотических клеток». ACS Central Science. 3 (3): 232–243. Дои:10.1021 / acscentsci.7b00028. ЧВК  5364454. PMID  28386601.
  4. ^ Гаттеридж Дж. М. (июль 1984 г.). «Перекисное окисление липидов, инициированное супероксид-зависимыми гидроксильными радикалами с использованием комплексного железа и перекиси водорода». Письма FEBS. 172 (2): 245–9. Дои:10.1016/0014-5793(84)81134-5. PMID  6086389. S2CID  22040840.
  5. ^ Диксон С.Дж., Лемберг К.М., Лампрехт М.Р., Скута Р., Зайцев Е.М., Глисон К.Э. и др. (Май 2012 г.). «Ферроптоз: железозависимая форма неапоптотической гибели клеток». Клетка. 149 (5): 1060–72. Дои:10.1016 / j.cell.2012.03.042. ЧВК  3367386. PMID  22632970.
  6. ^ а б Лу Б, Чен ХБ, Инь, доктор медицины, Хэ Кью, Цао Дж, Ян Б. (12 января 2018 г.). «Роль ферроптоза в развитии рака и реакции на лечение». Границы фармакологии. 8: 992. Дои:10.3389 / fphar.2017.00992. ЧВК  5770584. PMID  29375387.
  7. ^ а б Хао С., Лян Б., Хуанг Ц., Донг С., Ву З., Хе В., Ши М. (апрель 2018 г.). «Метаболические сети при ферроптозе». Письма об онкологии. 15 (4): 5405–5411. Дои:10.3892 / ol.2018.8066. ЧВК  5844144. PMID  29556292.
  8. ^ Nirmala GJ и Lopus M (2020) Механизмы клеточной смерти у эукариот. Cell Biol Toxicol, 36, 145–164. DOI: /10.1007/s10565-019-09496-2. PMID: 31820165
  9. ^ а б Берсукер К., Хендрикс Дж. М., Ли З, Магтанонг Л., Форд Б., Тан Ф. Р. и др. (Ноябрь 2019 г.). «CoQ-оксидоредуктаза FSP1 действует параллельно GPX4, подавляя ферроптоз». Природа. 575 (7784): 688–692. Bibcode:2019Натура.575..688Б. Дои:10.1038 / с41586-019-1705-2. ЧВК  6883167. PMID  31634900.
  10. ^ а б Doll S, Freitas FP, Shah R, Aldrovandi M, da Silva MC, Ingold I. et al. (Ноябрь 2019 г.). «FSP1 является глутатион-независимым супрессором ферроптоза». Природа. 575 (7784): 693–698. Bibcode:2019Натура.575..693D. Дои:10.1038 / s41586-019-1707-0. HDL:10044/1/75345. PMID  31634899. S2CID  204833583.
  11. ^ Крафт В.А., Безджиан К.Т., Пфайффер С., Рингельштеттер Л., Мюллер С., Зандкарими Ф. и др. (Январь 2020 г.). "GTP Cyclohydrolase 1 / Tetrahydrobiopterin противодействует ферроптозу посредством ремоделирования липидов". ACS Central Science. 6 (1): 41–53. Дои:10.1021 / acscentsci.9b01063. ЧВК  6978838. PMID  31989025.
  12. ^ Рид Дж. С. (ноябрь 2000 г.). «Механизмы апоптоза». Американский журнал патологии. 157 (5): 1415–30. Дои:10.1016 / S0002-9440 (10) 64779-7. ЧВК  1885741. PMID  11073801.
  13. ^ а б c d е ж грамм Кристиансен М., Хэм Дж. (Июль 2014 г.). «Запрограммированная гибель клеток во время развития нейронов: модель симпатического нейрона». Гибель клеток и дифференциация. 21 (7): 1025–35. Дои:10.1038 / cdd.2014.47. ЧВК  4207485. PMID  24769728.
  14. ^ Hambright WS, Fonseca RS, Chen L, Na R, Ran Q (август 2017 г.). «Удаление регулятора ферроптоза глутатионпероксидазы 4 в нейронах переднего мозга способствует когнитивным нарушениям и нейродегенерации». Редокс Биология. 12: 8–17. Дои:10.1016 / j.redox.2017.01.021. ЧВК  5312549. PMID  28212525.
  15. ^ Вейланд А., Ван И, Ву В., Лан Х, Хань Х, Ли Кью, Ван Дж (июль 2019 г.). «Ферроптоз и его роль в различных заболеваниях головного мозга». Молекулярная нейробиология. 56 (7): 4880–4893. Дои:10.1007 / s12035-018-1403-3. ЧВК  6506411. PMID  30406908.
  16. ^ Ли Q, Хан X, Lan X, Gao Y, Wan J, Durham F и др. (Апрель 2017 г.). «Ингибирование ферроптоза нейронов защищает геморрагический мозг». JCI Insight. 2 (7): e90777. Дои:10.1172 / jci.insight.90777. ЧВК  5374066. PMID  28405617.
  17. ^ Ли Кью, Вейланд А., Чен Х, Лан Х, Хан Х, Дарем Ф. и др. (Июль 2018). «Ультраструктурные характеристики гибели нейронов и повреждения белого вещества в тканях мозга мышей после внутримозгового кровоизлияния: сосуществование ферроптоза, аутофагии и некроза». Границы неврологии. 9: 581. Дои:10.3389 / fneur.2018.00581. ЧВК  6056664. PMID  30065697.
  18. ^ Ма С., Дильшнайдер Р.Ф., Хенсон Е.С., Сяо В., Чокетт Т.Р., Бланкштейн А.Р. и др. (2017). «Ферроптоз и гибель клеток, вызванная аутофагией, происходят независимо после лечения сирамезином и лапатинибом в клетках рака груди». PLOS ONE. 12 (8): e0182921. Bibcode:2017PLoSO..1282921M. Дои:10.1371 / journal.pone.0182921. ЧВК  5565111. PMID  28827805.

внешняя ссылка