Генипозид - Geniposide

Генипозид
Структура генипозидов
Имена
Название ИЮПАК
метил (1S, 4aS, 7aS) -7- (гидроксиметил) -1 - [(2S, 3R, 4S, 5S, 6R) -3,4,5-тригидрокси-6- (гидроксиметил) оксан-2-ил] окси -1,4a, 5,7a-тетрагидроциклопента [c] пиран-4-карбоксилат[2]
Другие имена
Жасминоидин;[1] метил 1- (гексопиранозилокси) -7- (гидроксиметил) -1,4a, 5,7a-тетрагидроциклопента [c] пиран-4-карбоксилат
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.208.687 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 683-175-1
КЕГГ
MeSHгенипозид
UNII
Характеристики
C17ЧАС24О10
Молярная масса388.369 г · моль−1
Температура плавления 245,23 ° С (473,41 ° F, 518,38 К)
Точка кипения641,4 ± 55,0 ° C при 760 мм рт.
бревно п-1.854
Кислотность (пKа)12.80±0.70
Опасности
Пиктограммы GHSGHS06: Токсично
Сигнальное слово GHSОпасность
H301
P264, P270, P301 + 310, P321, P330, P405, P501
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Генипозид является биоактивным иридоидный гликозид который содержится в самых разных лекарственных травах, таких как Гардения жасминоидная (фрукты) .[3]Генипозид проявляет несколько фармакологических эффектов (in vitro и in vivo), включая нейропротекторное, противодиабетическое, гепатопротекторное, противовоспалительное, обезболивающее, антидепрессантоподобное, кардиозащитное, антиоксидантное, иммунорегуляторное, антитромботическое и противоопухолевое действие.[4]Эти фармакологические преимущества возникают благодаря модулирующему действию генипозида на несколько белков и генов, которые связаны с процессами воспалительного и окислительного стресса.[5]

Физиологическая активность

Нейропротекторный

Растущее количество доказательств показывает, что нейрозащитное действие генипозида, вероятно, связано с его агонистическим действием на глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1R) рецептор. Когда этот рецептор активирован, в клетках индуцировались нейротрофические эффекты, такие как рост нейритов, снижающий амилоидные бляшки, подавляя τ фосфорилирование, предотвращая ухудшение памяти и потерю синапсы, уменьшая окислительный стресс и хроническую воспалительную реакцию.[6],[7]Эти эффекты могут быть многообещающими при лечении болезней Альцгеймера и Паркинсона.

Подобный антидепрессанту

Исследования на депрессивных крысах (вызванных хроническим непредсказуемым легким стрессом) показали, что антидепрессивный эффект генипозида аналогичен антидепрессивному эффекту. флуоксетин. Этот эффект может быть опосредован действием генипозида на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), дисфункция которой связана с патогенезом депрессии. В депрессивном состоянии сывороточные уровни адренокортикотропный гормон и кортизол увеличены, а также гипоталамический кортикотропин-рилизинг гормон экспрессия гена. Дисфункция оси HPA играет важную роль в серотонинергическая система. Когда ось HPA демонстрирует высокий уровень активности, это приводит к гиперсекреции кортизола и кортикотропин-рилизинг-гормона, в противном случае серотонинергическая система подвергается подавлению и снижает свою активность. Низкая активность серотонинергической системы приводит к гипореактивности 5-гидрокситриптамин (5-HT) в гиппокамп.[8],[9]Генипозид смог обратить вспять высокий уровень кортизола и гипоталамуса. кортикотропин-рилизинг гормон экспрессия генов, которые приводят к увеличению 5-HT в гиппокампе и 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-HIAA) в полосатое тело.[8]

Антиоксидант

Генипозид демонстрирует разумную способность индукции эндогенных антиоксидантных белков, которые обеспечивают защиту от повреждения клеток окислительным стрессом. Исследование нейронов гиппокампа показало, что генипозид может усиливать цитопротектор, хотя активация фермента Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и индукция ядерной транслокации фактора 2, связанного с эритроидом 2 (NFE2L2 ).[10]Сигнальный путь PI3K / Nrf2 запускает несколько реакций, таких как экспрессия антиоксидантных ферментов. гемоксигеназа (НО-1), супероксиддисмутаза (SOD) и НАД (Ф) Н дегидрогеназа хинон 1 (NQO1), снижающий накопление активные формы кислорода (ROS).[11]

Противовоспалительное средство

Несколько исследований показали потенциал генипозида в лечении воспалительных заболеваний, таких как артрит, благодаря его влиянию на выработку цитокинов и провоспалительных медиаторов. У крыс с артритом пероральное введение генипозида (30, 60 и 120 мг / кг) показывает снижение цитокинов Т-хелперов 17, таких как интерлейкин-2 (IL-2) и увеличение регуляторных Т-клеточных цитокинов в лимфоцитах брыжеечных лимфатических узлов, таких как интерлейкин-4 (ИЛ-4) и трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-бета 1 ).[3],[12]Другое исследование показало, что эффект генипозида, вероятно, был усилен иммунорегуляцией в иммунологических тканях, таких как Лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником (ГАЛТ). При регуляции мезентериального лимфатического узла происходит улучшение состояния JNK-митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) и p38 митоген-активированные протеинкиназы (p38MAPKs) сигнальные каскады. Тот же путь наблюдался в лимфоцитах периферической крови.[13]

Антидиабетическая активность

Сообщалось, что генипозид обладает гипогликемическим эффектом, который может быть опосредован печеночными ферментами, метаболизирующими глюкозу, такими как печеночные ферменты. гликогенфосфорилаза (GP) и глюкозо-6-фосфатаза (G6Pase).[14]GP и G6Pase индуцируются хронической гипергликемией. Высокий уровень сахара в крови увеличивает их экспрессию и активность, что приводит к увеличению выработки глюкозы в печени и нарушает метаболизм глюкозы.[15]Исследование на мышиной диабетической диете с высоким содержанием жиров (HFD) и стрептозотоцином (STZ) с использованием доз генипозидов 200 и 400 (мг / кг) показало значительное снижение массы тела, уровней глюкозы в крови, инсулина и триглицеридов (TG). . Повышение активности GP и G6Pas также наблюдалось на этой модели мышей с диабетом, но при введении тех же доз генипозида активность значительно снижалась.[14]

Фармакокинетика

Поглощение

Исследования показывают, что пероральное (50 мг / кг), внутривенное (50 мг / кг) и внутримышечное (8 мг / кг) введение генипозида соответствует однокамерной модели, а назальное введение (8 мг / кг) - двухкомпонентной модели. Абсолютная биодоступность выше при внутримышечном введении (F = 72,69%) с последующим назальным введением (F = 49,54%).[16]

Распределение

У крыс после перорального введения генипозида (200 мг / кг) наибольшая тканевая концентрация наблюдалась в почках (1,12 ± 0,37 мкг / мл) с tМаксимум 2ч. Распределение в тканях, измеренное с помощью AUC0 → 4ч следующие значения: почки> селезенка> печень> сердце> легкие> мозг.[17]

Метаболизм

С помощью сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии было идентифицировано 17 метаболитов в плазме и 31 в моче. In vivo генипозид может идти по двум различным метаболическим путям. Основной метаболический путь включает гидролиз гидроксильные группы с последующим рядом реакций, таких как таурин, сульфат и глюкуронид спряжение.[18][19]

Экскреция

У людей генипозид в основном выводится с мочой.[18]

Токсичность

Гепатоксичность - главная проблема безопасности генипозида. Несколько исследований на крысах показали увеличение сывороточного аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза активности (пероральный прием 320 мг / кг массы тела).[20]Исследование 2012 г. связывало гепатоксичность генипозидов с окислительным стрессом из-за снижения общего супероксиддисмутаза активность и увеличение малоновый диальдегид концентрация в печени крыс. Эти результаты были связаны только с высокой дозой генипозида (более 574 мг / кг).[21]Повторное исследование дозирования показало, что генипозид безопасен при дозировке 24,3 мг / кг или меньше.[21]

Острая нефротоксичность наблюдалась после перорального приема генипозида (доза 1,2 г / кг) на желтуха крысы. Повышение уровня сыворотки крови азот мочевины и креатинин были обнаружены.[22]

Рекомендации

  1. ^ CID 387043706 из PubChem
  2. ^ CID 107848 из PubChem
  3. ^ а б Чжоу YX, Zhang RQ, Rahman K, Cao ZX, Zhang H, Peng C (апрель 2019 г.). «Разнообразная фармакологическая активность и потенциальные лечебные преимущества генипозида». Доказательная дополнительная и альтернативная медицина. 2019: 4925682. Дои:10.1155/2019/4925682. ЧВК  6500620. PMID  31118959.
  4. ^ Шань М., Ю С, Ян Х, Го С., Сяо В., Ван З. и др. (Октябрь 2017 г.). «Обзор фитохимии, фармакологии, фармакокинетики и токсикологии генипозида, природного продукта». Молекулы. 22 (10): 1689. Дои:10.3390 / молекулы22101689. ЧВК  6151614. PMID  28994736.
  5. ^ Ли Н, Ли Л., Ву Х, Чжоу Х (апрель 2019 г.). «Антиоксидантные свойства и молекулярные механизмы, лежащие в основе терапевтических эффектов, опосредованных генипозидами, при сахарном диабете и сердечно-сосудистых заболеваниях». Окислительная медицина и клеточное долголетие. 2019: 7480512. Дои:10.1155/2019/7480512. ЧВК  6476013. PMID  31089416.
  6. ^ Лю В., Ли Дж, Хёльшер С., Ли Л. (2015). «Нейропротекторное действие генипозида на патологию болезни Альцгеймера». Обзоры в неврологии. 26 (4): 371–83. Дои:10.1515 / revneuro-2015-0005. PMID  25879319. S2CID  32753663.
  7. ^ Гао Ц., Лю И, Цзян И, Дин Дж. И др. (2014). «Генипозид улучшает дефицит обучающей памяти, снижает τ-фосфорилирование и снижает апоптоз через путь GSK3β в модели крыс с болезнью Альцгеймера, индуцированной стрептозотоцином». Brain Pathol. 24 (3): 261–269. Дои:10.1111 / bpa.12116. PMID  24329968. S2CID  38096561.
  8. ^ а б Цай Л., Ли Р., Тан В.Дж., Мэн Г., Ху XY, Ву Т.Н. (август 2015 г.). «Антидепрессант-подобный эффект генипозида на хронических непредсказуемых депрессивных крысах, вызванных умеренным стрессом, путем регулирования оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники». Европейская нейропсихофармакология. 25 (8): 1332–41. Дои:10.1016 / j.euroneuro.2015.04.009. PMID  25914157. S2CID  45890530.
  9. ^ Holsboer F, Barden N (апрель 1996 г.). «Антидепрессанты и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая регуляция». Эндокринные обзоры. 17 (2): 187–205. Дои:10.1210 / edrv-17-2-187. PMID  8706631.
  10. ^ Инь Ф, Лю Дж, Чжэн Х, Го Л, Сяо Х (2010). «Генипозид индуцирует экспрессию гемоксигеназы-1 посредством передачи сигналов PI3K / Nrf2 для повышения антиоксидантной способности первичных нейронов гиппокампа». Биологический и фармацевтический бюллетень. 33 (11): 1841–6. Дои:10.1248 / bpb.33.1841. PMID  21048309.
  11. ^ Хэ Т, Шен Х, Чжу Дж, Чжу Й, Хэ И, Ли З, Лу Х (август 2019). «Генипозид ослабляет вызванное кадмием окислительное стрессовое повреждение посредством передачи сигналов Nrf2 в остеобластах». Отчеты по молекулярной медицине. 20 (2): 1499–1508. Дои:10.3892 / mmr.2019.10396. ЧВК  6625402. PMID  31257486.
  12. ^ Ван Р., Ву Х., Чен Дж., Ли С.П., Дай Л., Чжан З.Р., Ван В.Й. (апрель 2017 г.). «Изучение противовоспалительных эффектов и механизмов генипозида на крысах с коллаген-индуцированным артритом». Фитотерапевтические исследования. 31 (4): 631–637. Дои:10.1002 / ptr.5775. PMID  28127805. S2CID  41542274.
  13. ^ Дай М.М., Ву Х., Ли Х., Чен Дж., Чен Дж.Й., Ху С.Л. и др. (2014). «Эффекты и механизмы генипозида на крысах с адъювантным артритом». Иммунофармакол. 20 (1): 46–53. Дои:10.1016 / j.intimp.2014.02.021. PMID  24583144.
  14. ^ а б Wu SY, Wang GF, Liu ZQ, Rao JJ, Lü L, Xu W. и др. (Февраль 2009 г.). «Влияние генипозида, гипогликемического глюкозида, на печеночные регулирующие ферменты у мышей с диабетом, вызванное диетой с высоким содержанием жиров и стрептозотоцином». Acta Pharmacologica Sinica. 30 (2): 202–8. Дои:10.1038 / aps.2008.17. ЧВК  4002460. PMID  19122671.
  15. ^ Петерсен К.Ф., Лоран Д., Ротман Д.Л., Клайн Г.В., Шульман Г.И. (март 1998 г.). «Механизм, с помощью которого глюкоза и инсулин ингибируют чистый гликогенолиз печени у людей». Журнал клинических исследований. 101 (6): 1203–9. Дои:10.1172 / JCI579. ЧВК  508673. PMID  9502760.
  16. ^ Ян М., Чен XY, Zhang HY и др. (Январь 2010 г.). «Фармакокинетика генипозида через 4 пути введения». Китайский журнал новых лекарств. 19 (9): 746–749+754.
  17. ^ Ван Ф, Цао Дж, Хао Дж и др. (Ноябрь 2013 г.). «Фармакокинетика, биодоступность и тканевое распределение генипозида после внутривенного и перорального введения крысам». Биофарм. Утилизация лекарств. 35 (2): 97–103. Дои:10.1002 / bdd.1869. PMID  24122743. S2CID  44774570.
  18. ^ а б Шань М., Ю С, Ян Х, Го С., Сяо В., Ван З. и др. (Октябрь 2017 г.). «Обзор фитохимии, фармакологии, фармакокинетики и токсикологии генипозида, природного продукта». Молекулы. 22 (10): 1689. Дои:10.3390 / молекулы22101689. ЧВК  6151614. PMID  28994736.
  19. ^ Ли И, Цай В, Цай Цюй, Че И, Чжао Б., Чжан Дж (2015). «Всесторонняя характеристика метаболитов генипозида in vitro и in vivo у крыс с использованием сверхвысокопроизводительной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометром Orbitrap с линейной ионной ловушкой». Xenobiotica; Судьба чужеродных соединений в биологических системах. 46 (4): 357–68. Дои:10.3109/00498254.2015.1079746. PMID  26330181. S2CID  32443681.
  20. ^ Ямано Т., Цудзимото Ю., Нода Т., Симидзу М., Омори М., Морита С., Ямада А. (июль 1990 г.). «Гепатотоксичность генипозида у крыс». Пищевая и химическая токсикология. 28 (7): 515–9. Дои:10.1016/0278-6915(90)90122-4. PMID  2210524.
  21. ^ а б Дин И, Чжан Т., Тао Дж. С., Чжан Л. Я., Ши Дж. Р., Джи Джи (март 2012 г.). «Потенциальная гепатотоксичность генипозида, основного иридоидного гликозида в сушеных спелых плодах Gardenia jasminoides (Zhi-zi)». Исследование натуральных продуктов. 27 (10): 929–33. Дои:10.1080/14786419.2012.673604. PMID  22456001. S2CID  2310392.
  22. ^ Cheng SH, Zhang YY, Li HF, Wei JP и др. (2015). «Исследование острой гепатотоксичности и нефротоксичности генипозида на крысах, страдающих желтухой». Подбородок. J. Exp. Tradit. Med. Formuae. 21: 174–178.