Мозаицизм зародышевых линий - Germline mosaicism

Мозаицизм зародышевых линий, также называемый гонадный мозаицизм, это тип генетический мозаицизм где более одного набора генетической информации обнаруживается конкретно в пределах гамета клетки; наоборот, соматический мозаицизм это тип генетического мозаицизма, обнаруженный в соматические клетки. Зародышевый мозаицизм может присутствовать одновременно с соматическим мозаицизмом или индивидуально, в зависимости от того, когда возникают условия. Чистый мозаицизм зародышевой линии относится к мозаицизму, который обнаруживается исключительно в гаметах, а не в каких-либо соматических клетках. Мозаицизм зародышевой линии может быть вызван либо мутацией, возникшей после зачатия, либо[1][2] или по эпигенетическая регуляция,[3] изменения ДНК, такие как метилирование которые не включают изменений в кодирующей последовательности ДНК.

Мутация в аллель приобретенные соматической клеткой на ранней стадии своего развития, могут передаваться ее дочерним клеткам, включая те, которые позже специализируются на гаметах. При такой мутации в клетках гамет у пары типичных с медицинской точки зрения индивидуумов может быть многократная последовательность детей, страдающих определенными генетическими нарушениями, такими как Мышечная дистрофия Дюшенна и несовершенный остеогенез из-за мозаицизма зародышевой линии. Родители, не затронутые мутациями зародышевой линии, могут произвести потомство с аутосомно-доминантный (AD) расстройство, вызванное новой случайной мутацией в клетках гамет, известной как спорадическая мутация; однако, если эти родители производят более одного ребенка с расстройством AD, мозаицизм зародышевой линии является более вероятной причиной, чем спорадическая мутация.[4][ненадежный источник? ] В первом задокументированном случае такого рода двое потомков француженки не имели фенотипического проявления расстройства БА. гипертрофическая кардиомиопатия, унаследовал болезнь.[5]

Наследование

Заболевания зародышевой линии mosacisim обычно наследуются по паттерну, который предполагает, что заболевание является доминирующим в эфире или у обоих родителей. Тем не менее, в отличие от моделей наследования менделевских генов, родитель с рецессивным аллелем может производить потомство, выражающее фенотип как доминантный посредством мозаицизма зародышевой линии. Также может возникнуть ситуация, в которой родители имеют более мягкое фенотипическое выражение мутации, но производят потомство с более выраженной фенотипической дисперсией и более частыми повторениями мутации у братьев и сестер.[6][7][8]

Заболевания, вызванные мозаицизмом зародышевой линии, трудно диагностировать как генетически унаследованные, поскольку мутант аллели вряд ли присутствуют в соматических клетках. Соматические клетки чаще используются для генетический анализ потому что их легче получить, чем гаметы. Если болезнь является результатом чистого мозаицизма зародышевой линии, то вызывающий заболевание мутантный аллель никогда не будет присутствовать в соматических клетках. Это источник неопределенности для генетическое консультирование. Человек все еще может быть носителем определенного заболевания, даже если вызывающий заболевание мутантный аллель отсутствует в проанализированных клетках, потому что причинная мутация все еще может существовать в некоторых гаметах человека.[9]

Мозаицизм зародышевой линии может способствовать унаследованию многих генетических заболеваний. Состояния, которые наследуются посредством мозаицизма зародышевой линии, часто ошибочно принимаются как результат de novo мутации. В настоящее время проводится повторное исследование различных заболеваний на предмет наличия мутантных аллелей в зародышевой линии родителей, чтобы лучше понять, как они могут передаваться.[10] Частота мозаицизма зародышевой линии неизвестна из-за спорадического характера вызывающих его мутаций и трудностей с получением гамет, которые необходимо тестировать для его диагностики.

Диагностика

Аутосомно-доминантные или Х-сцепленные семейные расстройства часто требуют пренатального тестирования на мозаицизм зародышевой линии. Этот диагноз может включать минимально инвазивные процедуры, такие как забор крови или амниотической жидкости.[9][11][12][13][14] Собранные образцы можно секвенировать с помощью обычных методов тестирования ДНК, таких как Секвенирование по Сэнгеру, MLPA, или же Саузерн Блот анализ, чтобы найти варианты соответствующих генов, связанных с заболеванием.[14][15]

Частота повторения

Частота рецидивов состояний, вызванных мозаицизмом зародышевой линии, сильно различается у разных субъектов. Повторяемость пропорциональна количеству клеток гамет, несущих конкретную мутацию с этим заболеванием. Если бы мутация произошла раньше в развитии клеток гамет, то частота рецидивов была бы выше, потому что большее количество клеток будет нести мутантный аллель.[11]

Примеры из практики

Марокканская семья, состоящая из двух здоровых неродственных родителей и трех потомков, в том числе двое с синдромом Нунана, редким аутосомно-доминантным заболеванием с различной экспрессией и генетической гетерогенностью, прошла генетическое тестирование, которое показало, что оба брата и сестры с NS имеют один и тот же гаплотип PTPN11 от обоих родителей. , в то время как отдельный отцовский и материнский гаплотип унаследовал незатронутым родным братом. [16]В статье «Зародышевые линии и соматический мозаицизм у трансгенных мышей», опубликованной в 1986 году, Томас Вилки, Ральф Бринстер и Ричард Палмитер проанализировали эксперимент по мозаицизму зародышевой линии, проведенный на 262 трансгенных мышах, и пришли к выводу, что 30% трансгенных мышей-основателей являются мозаичными. в зародышевой линии. [17]

Примечания

  1. ^ Орва, Роза; Орва, Дэвид (апрель 1998 г.). «Мозаицизм зародышевой линии». Генетика человека. 102 (4): 381–6. Дои:10.1007 / s004390050708. PMID  9600231.
  2. ^ Нуссбуам, Макиннес, Уиллард. Генетика в медицине. Эльзевир. С. 123–125. ISBN  978-1-4377-0696-3.
  3. ^ Лаурентино, С .; Бейго, Дж .; Nordhoff, V .; Kliesch, S .; Wistuba, J .; Borgmann, J .; Буитинг, К .; Horsthemke, B .; Громоль, Дж. (21 октября 2014 г.). «Эпигенетический мозаицизм зародышевой линии у бесплодных мужчин». Молекулярная генетика человека. 24 (5): 1295–1304. Дои:10,1093 / hmg / ddu540. PMID  25336341.
  4. ^ "Мозаицизм зародышевой линии". Модуль Института геномики человека Джона П. Хассмана.
  5. ^ Forissier, J. F .; Richard, P .; Briault, S .; Ledeuil, C .; Dubourg, O .; Charbonnier, B .; Carrier, L .; Moraine, C .; Bonne, G .; Комайда, М .; Schwartz, K .; Хайнке, Б. (2000). «Первое описание мозаицизма зародышевой линии при семейной гипертрофической кардиомиопатии». Журнал медицинской генетики. 37 (2): 132–134. Дои:10.1136 / jmg.37.2.132. ЧВК  1734529. PMID  10662815.
  6. ^ Нэнси Б. Спиннер; Бизекер, Лесли Г. (2013). «Геномный взгляд на мозаицизм и болезни человека». Природа Обзоры Генетика. 14 (5): 307–320. Дои:10.1038 / nrg3424. ISSN  1471-0064. PMID  23594909.
  7. ^ Эдвардс, Дж. Х. (1 января 1989 г.). «Знакомство, рецессивность и мозаицизм зародышевой линии». Анналы генетики человека. 53 (1): 33–47. Дои:10.1111 / j.1469-1809.1989.tb01120.x. PMID  2658737.
  8. ^ Злотогора, Жоэль (1 апреля 1998 г.). «Мозаицизм зародышевой линии». Генетика человека. 102 (4): 381–386. Дои:10.1007 / s004390050708. ISSN  1432-1203. PMID  9600231.
  9. ^ а б Чи Хян, Чо; и другие. (2015). "Отчет о болезни плода с мозаичной аутосомно-пестрой анеуплоидией и обзор литературы". Летопись клинической и лабораторной науки. Получено 3 декабря, 2015.
  10. ^ Армароли, Аннарита; Трабанелли, Сесилия; Скоттон, Кьяра; Вентуроли, Анна; Селватичи, Рита; Бриска, Джакомо; Мерлини, Лучано; Бруно, Клаудио; Ферлини, Алессандра (01.09.2015). «Мозаицизм отцовской зародышевой линии при миопатиях, связанных с коллагеном VI». Европейский журнал детской неврологии. 19 (5): 533–536. Дои:10.1016 / j.ejpn.2015.04.002. PMID  25978941.
  11. ^ а б Эдвардс, Дж. Х. (1989). «Знакомство, рецессивность и мозаицизм зародышевой линии». Анналы генетики человека. 53 (1): 33–47. Дои:10.1111 / j.1469-1809.1989.tb01120.x. ISSN  1469-1809. PMID  2658737.
  12. ^ Мари, Ф .; Caselli, R .; Руссо, С .; Cogliati, F .; Ariani, F .; Лонго, I .; Bruttini, M .; Meloni, I .; Пескуччи, К. (2005). «Мозаицизм зародышевой линии при синдроме Ретта, выявленный пренатальной диагностикой». Клиническая генетика. 67 (3): 258–260. Дои:10.1111 / j.1399-0004.2005.00397.x. HDL:2434/13970. ISSN  1399-0004. PMID  15691364.
  13. ^ Бецалел, Офир Т .; van de Kamp, Jiddeke M .; Мартинес-Муньос, Кристина; Rosenberg, Efraim H .; де Брауэр, Арьян П. М .; Pouwels, Petra J. W .; van der Knaap, Marjo S .; Mancini, Grazia M. S .; Якобс, Корнелис (01.07.2008). «Обнаружение низкоуровневого соматического мозаицизма и мозаицизма зародышевой линии с помощью денатурирующей высокоэффективной жидкостной хроматографии в семействе EURO-MRX с дефицитом SLC6A8». Нейрогенетика. 9 (3): 183–190. Дои:10.1007 / s10048-008-0125-5. ISSN  1364-6753. PMID  18350323.
  14. ^ а б Wilkie, Andrew O.M .; Гориели, Энн (сентябрь 2019). «Гонадный мозаицизм и неинвазивная пренатальная диагностика для« уверенности »в спорадических расстройствах, связанных с возрастом отцов (PAE)». Пренатальная диагностика. 37 (9): 946–948. Дои:10.1002 / pd.5108. ISSN  0197-3851. ЧВК  5638092. PMID  28686291.
  15. ^ Сгамбати, М. Т .; Stolle, C .; Choyke, P.L .; Вальтер, М. М .; Збар, Б .; Linehan, W. M .; Гленн, Г. М. (01.01.2000). «Мозаицизм при болезни фон Хиппеля – Линдау: уроки, полученные от сородичей с мутациями зародышевой линии, идентифицированными у потомков с мозаичными родителями». Американский журнал генетики человека. 66 (1): 84–91. Дои:10.1086/302726. ISSN  0002-9297. ЧВК  1288351. PMID  10631138.
  16. ^ Элалауи С.К., Крауа Л., Лигер С., Ратби И., КавеХ, Сефиани А. 2010. Герминальный мозаицизм при синдроме Нунан: семья с двумя больными братьями и сестрами нормальных родителей. Am J Med Genet Часть A 152A: 2850–2853
  17. ^ Томас М. Уилки, Ральф Л. Бринстер, Ричард Д. Палмитер. 1986. Зародышевые линии и соматический мозаицизм у трансгенных мышей, Биология развития, том 118, выпуск 1, стр. 9-18. ISSN 0012-1606.