Теория иммунных сетей - Immune network theory

В теория иммунных сетей это теория того, как адаптивная иммунная система работ, которые разрабатывались с 1974 г. в основном Нильс Йерн[1] и Джеффри В. Хоффманн.[2][3] Теория утверждает, что иммунная система представляет собой взаимодействующую сеть лимфоцитов и молекул, которые имеют вариабельные (V) области. Эти V-области связываются не только с вещами, чуждыми позвоночным, но и с другими V-областями внутри системы. Таким образом, иммунная система рассматривается как сеть, компоненты которой связаны друг с другом посредством V-V взаимодействий.

Было высказано предположение, что явления, которые теория описывает в терминах сетей, также объясняются теория клонального отбора.[4][5]

Теория симметричных сетей, разработанная Хоффманном, включает в себя явления толерантности к низкой и высокой дозе, о которых впервые сообщалось для одного антигена. Аврион Митчисон,[6] и подтверждено Джеффри Шеллэмом и Сэр Густав Носсаль,[7] помощник[8] и подавляющие роли [9] Т-клеток, роль неспецифических вспомогательных клеток в иммунных ответах,[10] и очень важный феномен под названием I-J. Йерн был награжден Нобелевская премия за медицину или физиологию в 1984 году, частично за его работу над теорией клонального отбора, а также за его предложение концепции иммунной сети.[11]

Теория иммунных сетей также вдохновила оптимизация алгоритмы, похожие на искусственные нейронные сети.[12]

Теория симметричной иммунной сети

Хайнц Колер принимал участие в ранних исследованиях идиотипических сетей и был первым, кто предположил, что идиотипические сетевые взаимодействия симметричны.[13][3] Он разработал детальную теорию иммунных сетей, основанную на симметричных стимулирующих, тормозных и убивающих взаимодействиях. Он предлагает основу для понимания большого количества иммунологических феноменов, основанную на небольшом количестве постулатов. Теория включает роли В-клеток, которые вырабатывают антитела, Т-клеток, которые регулируют выработку антител В-клетками, и неспецифических дополнительных клеток (А-клетки).

Антитела, называемые IgG, имеют две V-области и молекулярную массу 150 000. Центральную роль в теории играют специфические Т-клеточные факторы, которые имеют молекулярную массу приблизительно 50 000 и, как постулируется в теории, имеют только одну V-область.[14][10][15] Хоффманн предложил для краткости называть специфические Т-клеточные факторы вкладками.[3] Таблетки способны оказывать мощное подавляющее действие на выработку антител IgG в ответ на чужеродные вещества (антигены), что неукоснительно продемонстрировали Такемори и Тада.[14] Хоффманн и Горчински воспроизвели эксперимент Такемори и Тада, подтвердив существование специфических Т-клеточных факторов.[16] В теории симметричной сети вкладки способны блокировать V-области, а также играть стимулирующую роль, когда они связаны с рецептором вкладки на A-клетках. Симметричные стимулирующие взаимодействия вытекают из постулата о том, что активация В-клеток, Т-клеток и А-клеток включает перекрестное связывание рецепторов.

Теория симметричных сетей разработана с помощью математического моделирования. Чтобы проявить иммунную память к любой комбинации большого количества различных патогенов, система имеет большое количество стабильных устойчивых состояний. Система также может переключаться между установившимися состояниями, как это было экспериментально обнаружено. Например, низкие или высокие дозы антигена могут вызвать переключение системы в состояние подавления антигена, в то время как промежуточные дозы могут вызвать индукцию иммунитета.

I-J, парадокс I-J и разрешение парадокса I-J

Теория объясняет способность Т-клеток играть регулирующую роль как в помощи, так и в подавлении иммунных ответов. В 1976 году Мерфи и др. и Тада и др. независимо сообщили о феномене у мышей под названием I-J.[17][18] С точки зрения теории симметричных сетей, I-J является одним из наиболее важных явлений в иммунологии, в то время как для многих иммунологов, не знакомых с деталями теории, I-J «не существует». На практике I-J определяется антителами против I-J, которые образуются, когда мышей определенных линий иммунизируют тканью некоторых других штаммов; см. Murphy et al. и Tada et al., цит. Эти авторы обнаружили, что I-J соответствует основному комплексу гистосовместимости, но ни один ген не может быть обнаружен в том месте, где I-J был нанесен на карту в многочисленных экспериментах.[19] Отсутствие гена (ов) I-J в MHC в том месте, где был нанесен на карту I-J, стало известно как «парадокс I-J». Этот парадокс привел к тому, что регуляторные Т-клетки и вкладки, которые выражают детерминанты I-J, вышли из употребления вместе с теорией симметричной сети, основанной на существовании вкладок. Тем временем, однако, было показано, что парадокс I-J может быть разрешен в контексте теории симметричных сетей.[20]

Разрешение парадокса IJ включает процесс взаимного отбора (или «совместного отбора») регуляторных Т-клеток и хелперных Т-клеток, что означает, что (а) отбираются те регуляторные Т-клетки, которые имеют V-области с комплементарностью как можно большему числу хелперов. Т-клетки, насколько это возможно, и (б) хелперные Т-клетки выбираются не только на основе их V-областей, имеющих некоторое сродство к MHC класса II, но также на основе V-областей, имеющих некоторое сродство к выбранным регуляторным Т-клеткам V. регионы. В этом случае совместно отобранные хелперные Т-клетки и регуляторные Т-клетки представляют собой взаимно стабилизирующую конструкцию, и для данного генома мыши может существовать более одного такого взаимно стабилизирующего набора. Это разрешение парадокса I-J приводит к некоторым проверяемым предсказаниям.

Однако, учитывая важность (необнаруженного) детермината I-J для теории, решение парадокса I-J все еще подвергается резкой критике, напримерФальсифицируемость.

Актуальность для понимания патогенеза ВИЧ

Модель иммунной сети для ВИЧ Патогенез был опубликован в 1994 г., постулируя, что ВИЧ-специфические Т-клетки преимущественно инфицированы (Hoffmann, 1994, цит. выше). После публикации этой статьи в 2002 г. была опубликована статья, озаглавленная «ВИЧ преимущественно инфицирует ВИЧ-специфические CD4 + Т-клетки». [21]

Согласно теории иммунных сетей, основная причина прогрессирования СПИД после заражения ВИЧ - это не прямое убийство инфицированных Т-хелперные клетки вирусом. После инфицирования ВИЧ, которому удается закрепиться, возникает сложное взаимодействие между вирусом ВИЧ, Т-хелперами, которые он заражает, и регуляторные Т-клетки.[22] Эти три квазивиды оказывают избирательное давление друг на друга и эволюционируют таким образом, чтобы вирусные эпитопы в конечном итоге имитируют V-области основной популяции регуляторных Т-клеток. Как только это происходит, антитела против ВИЧ могут связываться и убивать большую часть популяции Т-регуляторных клеток хозяина. Это приводит к нарушению регуляции иммунной системы и, в конечном итоге, к другим дальнейшим реакциям против собственного Я, в том числе против популяции Т-хелперных клеток. В этот момент адаптивная иммунная система полностью нарушена, и наступает СПИД. Следовательно, в этой модели начало СПИДа - это прежде всего аутоиммунный реакция, вызванная перекрестной реакцией антител против ВИЧ с регуляторными Т-клетками. Как только этот индуцированный аутоиммунитет срабатывает, удаление самого вируса ВИЧ (например, через ВААРТ ) будет недостаточно для восстановления надлежащей иммунной функции. Коэволюция квазивидов, упомянутых выше, будет происходить в разное время в зависимости от начальных условий во время заражения (т. Е. Эпитопов первой инфекции и устойчивого состояния популяции иммунных клеток хозяина), что могло бы объяснить, почему существует переменный период, который сильно различается между отдельными пациентами, между ВИЧ-инфекцией и началом СПИДа. Это также предполагает, что обычные вакцины вряд ли будут успешными, поскольку они не предотвратят аутоиммунную реакцию. Фактически, такие вакцины могут принести больше вреда в определенных случаях, поскольку, если исходная инфекция происходит от источника со «зрелой» инфекцией, эти вирионы будут иметь высокое сродство к Т-хелперам против ВИЧ (см. Выше), и поэтому увеличится Анти-ВИЧ популяция посредством вакцинации служит только для того, чтобы предоставить вирусу более легкие мишени.

Концепция вакцины против ВИЧ, основанная на теории иммунных сетей

Описана гипотетическая концепция вакцины против ВИЧ, основанная на теории иммунных сетей.[23] Концепция вакцины была основана на разрешении сетевой теории парадокса Удена-Казенава.[24] Это явление не имеет смысла в контексте клонального отбора без учета идиотипических сетевых взаимодействий. Концепция вакцины включала комплексы антитела против ВИЧ и антигена ВИЧ и была разработана для индукции выработки широко нейтрализующих антител против ВИЧ. Подходящим антителом против ВИЧ, предназначенным для использования в этой вакцине, является моноклональное антитело 1F7, которое было обнаружено Сибиллой Мюллер и Хайнцем Колером и их коллегами.[25] Это моноклональное антитело связывается со всеми шестью хорошо охарактеризованными нейтрализующими антителами против ВИЧ.[26]

Более общая вакцина, основанная на теории иммунных сетей

Концепция вакцины, основанная на более позднем расширении теории иммунных сетей, а также на гораздо большем количестве данных, была описана Реджинальдом Горчински и Джеффри Хоффманном.[27] Вакцина обычно включает три иммунные системы, A, B и C, которые могут быть объединены для создания исключительно сильной иммунной системы у пролеченного позвоночного C. На моделях мышей было показано, что вакцина эффективна в предотвращении воспалительного заболевания кишечника; предотвращение роста опухоли и предотвращение метастазов при трансплантируемом раке груди; и при лечении аллергии. Иммунная система C стимулируется комбинацией A анти-B (антиген-специфических) и B анти-анти-B (антиидиотипических) антител. Первые стимулируют анти-анти-В-Т-клетки, а вторые - анти-В-Т-клетки внутри C. Взаимный отбор («совместный отбор») анти-В и анти-анти-В Т-клеток переводит систему на новый уровень. стабильное устойчивое состояние, в котором повышенные уровни этих двух популяций Т-клеток. Считается, что необработанное позвоночное C с аутоантигенами, обозначенными C, имеет одномерную ось лимфоцитов, которая определяется совместным отбором анти-C и анти-анти-C лимфоцитов. У пролеченного позвоночного C имеется двумерная система лимфоцитов, определяемая совместным отбором как анти-C, так и анти-анти-C лимфоцитов и совместным отбором анти-B и анти-анти-B лимфоцитов. Эксперименты показывают, что двумерная система более устойчива, чем одномерная.

Ограничение MHC взаимодействий V-V в сыворотке IgG

IgG от мышей с данным набором генов MHC связывается быстро и специфично в анализе ELISA с IgG от мышей с тем же самым MHC, но не с IgG от мышей с разными генами MHC.[28] Идиотипическая сетевая модель, основанная на совместном отборе, дает объяснение этому феномену. В модели выбираются молекулы IgG, которые обладают как анти-анти- (собственный MHC класс II), так и анти-анти-анти- (собственный MHC класс II) специфичностью, и, следовательно, имеют ограниченное по MHC самосвязывание.

Рекомендации

  1. ^ Н. К. Джерн (1974) К сетевой теории иммунной системы. Анна. Иммунол. (Институт Пастера), 125C, 373-389
  2. ^ Хоффманн Г. В. (1975). «Сетевая теория иммунной системы». Евро. J. Immunol. 5 (638–647): 638–47. Дои:10.1002 / eji.1830050912. PMID  11993326.
  3. ^ а б c Г. В. Хоффманн (2008) Теория иммунных сетей. Монография опубликована на сайте www.physics.ubc.ca/~hoffmann/ni.html.
  4. ^ Варела Ф.Дж., Коутиньо А. (май 1991 г.). «Иммунные сети второго поколения». Иммунология сегодня. 12 (5): 159–66. Дои:10.1016 / S0167-5699 (05) 80046-5. PMID  1878127.
  5. ^ Коутиньо А. (июль 1995 г.). «Теория сети: 21 год спустя». Сканд. J. Immunol. 42 (1): 3–8. Дои:10.1111 / j.1365-3083.1995.tb03619.x. PMID  7631141.
  6. ^ Н. А. Митчисон (1964) Индукция иммунологического паралича в двух зонах дозирования. Proc. Royal Soc. Лондон. B161, 275-292
  7. ^ Shellam G.R .; Носал Дж. Дж. В. (1968). «Механизм индукции иммунологического паралича. IV. Действие сверхмалых доз флагеллина». Иммунология. 14 (2): 273–284. ЧВК  1409291. PMID  5640947.
  8. ^ Х. Н. Кламан; Э. А. Шаперон; Триплетт Р. Ф. (1966). «Иммунокомпетентность перенесенных комбинаций клеток тимуса и костного мозга». J. Immunol. 97 (6): 828–832. PMID  5333748.
  9. ^ Тада Т., Такемори Т. (1974). «Избирательная роль лимфоцитов, происходящих из тимуса, в ответе антител. I. Дифференциальное подавляющее действие Т-клеток, примированных носителем, на гаптен-специфические ответы антител IgM и IgG». J. Exp. Med. 140 (1): 239–52. Дои:10.1084 / jem.140.1.239. ЧВК  2139696. PMID  4134784.
  10. ^ а б Evans R .; Grant C.K .; Cox H .; Сталь К .; Александр П. (1972). «Лимфоциты тимуса продуцируют иммунологически специфический фактор активации макрофагов». J. Exp. Med. 136 (5): 1318–1322. Дои:10.1084 / jem.136.5.1318. ЧВК  2139296. PMID  4117192.
  11. ^ Нобелевская премия по физиологии и медицине 1984 г.
  12. ^ например Кампело Ф, Гимарайнш Ф.Г., Игараси Х., Рамирес Я.А., Ногучи С. (2006). «Модифицированный алгоритм иммунной сети для многомодальных электромагнитных проблем». IEEE Transactions on Magnetics. 42 (4): 1111–1114. Bibcode:2006ITM .... 42.1111C. Дои:10.1109 / TMAG.2006.871633. HDL:2115/8519. ISSN  0018-9464.
  13. ^ Колер, Х. (1975) Трансплантат. Rev., 27, 24
  14. ^ а б Takemori T .; Тада Т. (1975). «Свойства антиген-специфического супрессивного Т-клеточного фактора в регуляции антителного ответа мыши. I. Активность in vivo и иммунохимическая характеристика». J. Exp. Med. 142 (5): 1241–1253. Дои:10.1084 / jem.142.5.1241. ЧВК  2189981. PMID  1081576.
  15. ^ Нельсон Д. С. (1970). «Исследования цитофильных антител.« Антитело »мышиной сыворотки, имеющее сродство к макрофагам и быструю подвижность альфа-глобулина». Austral. J. Exp. Биол. Med. Наука. 48 (3): 329–341. Дои:10.1038 / icb.1970.35.
  16. ^ Хоффманн, Джеффри В .; Горчинский, Реджинальд М. (2017). «Существуют специфические Т-клеточные факторы». Дои:10.1101/100024. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  17. ^ Мерфи Д. Б.; Герценберг Л. А .; Герценберг Л. А .; Окумура К .; Макдевитт Х. О. (1976). «Новый субрегион I (I-J), отмеченный локусом (Ia-4), контролирующим поверхностные детерминанты регуляторных Т-лимфоцитов». J. Exp. Med. 144 (3): 699–712. Дои:10.1084 / jem.144.3.699. ЧВК  2190409. PMID  1085338.
  18. ^ Тада Т .; Taniguchi M .; Дэвид С. С. (1976). «Свойства антиген-специфического супрессивного Т-клеточного фактора в регуляции антительного ответа у мышей. IV. Особое субрегиональное назначение гена, который кодирует супрессивный Т-клеточный фактор в комплексе гистосовместимости H-2». J. Exp. Med. 144 (3): 713–725. Дои:10.1084 / jem.144.3.713. ЧВК  2190403. PMID  1085339.
  19. ^ Steinmetz M .; Minard K .; Хорват S .; McNicholas J .; Srelinger J .; Пробуждение C .; Long E .; Mach B .; Худ Л. (1982). «Молекулярная карта области иммунного ответа от комплекса гистосовместимости мыши». Природа. 300 (5887): 35–42. Bibcode:1982Натура 300 ... 35С. Дои:10.1038 / 300035a0. PMID  6290895.
  20. ^ Хоффманн, Г. В. (1994). «Совместная селекция в теории иммунных сетей и патогенезе СПИДа». Иммунол. Cell Biol. 72 (4): 338–346. Дои:10.1038 / icb.1994.51. PMID  7806268.
  21. ^ Дуэк Д.К., Дж. М. Бренчли, М. Р. Беттс, Д. Р. Амброзак, Б. Дж. Хилл, Ю. Окамото, Дж. П. Касазза, Дж. Куруппу, К. Кунстман, С. Волински, З. Гроссман, М. Дайбул, А. Оксениус, Д. А. Прайс, М. Коннорс и Р.А. Куп. (2002) Nature 417, 95-98
  22. ^ Г. В. Хоффманн, Теория иммунных сетей, глава 16
  23. ^ Hoffmann G.W .; Muller S .; Колер Х. (2012). «К вакцине против ВИЧ, основанной на теории иммунных сетей». Современные тенденции в иммунологии. 13: 69–79.
  24. ^ J. Oudin, P-A. Казенаве (1971) Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки 68, 2616-2620.
  25. ^ Wang H .; Muller S .; Zolla-Pazna S .; Колер Х. (1992). «Человеческие моноклональные и поликлональные антитела против вируса иммунодефицита человека-1 обладают общей клонотипической специфичностью». Евро. J. Immunol. 22 (7): 1749–1755. Дои:10.1002 / eji.1830220713. PMID  1378015.
  26. ^ Парсонс М. С .; Rouleau D .; Routy J-P .; LeBlanc R .; Грант М.Д .; Бернард Н. Ф. (2011). «Отбор широко нейтрализующих антител человека против ВИЧ происходит в контексте замороженного 1F7-идиотипического репертуара». СПИД. 25 (10): 1249–64. Дои:10.1097 / qad.0b013e328347f9fa. PMID  21516028.
  27. ^ Реджинальд Горчински; Джеффри Хоффманн (2017). «К новому виду вакцины: логическое продолжение теории симметричной иммунной сети». Интерактивный журнал медицинских исследований. 6 (2): e8. Дои:10.2196 / ijmr.7612. ЧВК  5517819. PMID  28679488.
  28. ^ Leung E .; Хоффманн Г. В. (2014). «Ограничение MHC V-V взаимодействий в сыворотке IgG». НаукаOpen. arXiv:1403.1551. Bibcode:2014arXiv1403.1551L.

дальнейшее чтение