Ингибитор янус-киназы 3 - Janus kinase 3 inhibitor

Ингибитор янус-киназы 3s, также называемый Ингибиторы JAK3, представляют собой новый класс иммуномодулирующих агентов, которые ингибируют Янус киназа 3. Они используются для лечения аутоиммунные заболевания. В Янус киназы представляют собой семейство из четырех нерецепторных тирозин-протеинкиназ, JAK1, JAK2, JAK3, и TYK2. Они сигнализируют через Путь JAK / STAT, что важно для регулирования иммунная система.[1] Экспрессия JAK3 в значительной степени ограничена лимфоциты (преобладающая экспрессия находится в гематопоэтической системе), в то время как другие экспрессируются повсеместно, поэтому избирательное нацеливание на JAK3 по сравнению с другими изоферментами JAK является привлекательным в качестве возможного лечения аутоиммунных заболеваний.[2][3]

Активация JAK3 рецепторами цитокинов, которые содержат общую гамма-цепь (γc)

Механизм действия

Ингибиторы янус-киназы 3 действуют, подавляя действие фермента янус-киназы 3, поэтому они мешают Сигнальный путь JAK-STAT. JAK3 требуется для передачи сигналов цитокины сквозь обычная γ-цепь рецепторов интерлейкина для Ил-2, Ил-4, Ил-7, Ил-9, Ил-15, и Ил-21.[4] Однако JAK1 также необходим, поскольку две киназы взаимодействуют для передачи сигналов.[5] Передача сигналов приводит к фосфорилированию и димеризации адаптерных белков. СТАТ. При активации они перемещаются в ядро, где модулируют ген. транскрипция.[6] Выборочно ингибируя JAK3, нисходящая передача сигналов может быть заблокирована.

JAK3 имеет решающее значение в передаче сигналов от цитокинов, которые ответственны либо за пролиферацию, дифференцировку или развитие Т-клеток. Это также имеет большое значение в развитии B-клеток и NK-клеток.[7] Таким образом, ингибирование JAK3 может оказаться мощным иммунодепрессантом. Поскольку JAK3 ограничен иммунной системой, в то время как другие JAK, такие как JAK1, экспрессируются гораздо более широко, избирательное нацеливание на JAK3 может снизить возможные побочные эффекты и улучшить переносимость.[2][1]

В качестве иммунодепрессанта ингибиторы JAK3 могут помочь при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, псориаз или других заболеваниях, при которых иммунная система не может отличить себя от чужого и начинает атаковать собственные клетки.[8][9]

Открытие и развитие

Открытие

Одним из первых JAK, нацеленных на разработку лекарств для медицинского применения, был JAK3. У пациентов с дефектом JAK3 наблюдается угнетение иммунной системы. Роль JAK3 сильно ограничена иммунной системой, поэтому считалось, что этот фермент является хорошей мишенью для селективного иммунодепрессант.[10][3] Достаточно ли JAK3 для подавления передачи сигналов цитокинов, неясно, так как это также может быть вызвано стимуляцией JAK1. Является ли ингибирование JAK3 таким же эффективным, как ингибирование pan-JAK, изучается.[5][11] Многие соединения с высоким сродством и возможной селективностью в отношении JAK3 были обнаружены с помощью высокопроизводительный скрининг.[4]

Развитие

В настоящее время большое внимание уделяется разработке ингибиторов киназы Янус в качестве лекарств от иммунных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, алопеция areata и псориазы.[12]

Первый ингибитор JAK, одобренный для лечения ревматоидного артрита, был тофацитиниб. Он также показал многообещающие результаты при других аутоиммунных заболеваниях.[13][1] Первоначально тофацитиниб считался селективным ингибитором JAK3, но позже было обнаружено, что он является мощным ингибитором JAK1 и JAK2.[2] Ценность разработки селективного нацеливания JAK3 по сравнению с другими JAK заключается в том, что экспрессия JAK3 ограничена иммунной системой, в то время как другие JAK экспрессируются гораздо более широко.[1] Поскольку JAK3 экспрессируется не так повсеместно, избирательное нацеливание может улучшить переносимость и уменьшить возможные побочные эффекты и проблемы безопасности.[2] Например, двойное ингибирование JAK1 и JAK3 может увеличить бактериальную и вирусную инфекцию из-за более широкого иммуносупрессивного эффекта. Ингибирование JAK2 было связано с такими побочными эффектами, как анемия и обобщенный лейкопения.[10]

Общие структурные группы АТФ и ингибиторов, которые нацелены на сайт связывания АТФ на JAK3.

Разработка достаточно селективных ингибиторов JAK3 была трудной. Одна из причин - небольшое изменение АТФ сайт связывания различных JAK. Другая проблема заключается в том, что JAK3 имеет более высокое сродство к АТФ, чем другие JAK, что может быть причиной плохой трансляции из in vitro ферментативные анализы к исследованиям клеточной системы.[3] Примером этого является дезернотиниб, который показал 41-кратную селективность в отношении JAK3 по сравнению с JAK1 в in vitro ферментные анализы, в то время как селективность в отношении JAK3 не сохранялась в клеточных анализах, где было показано небольшое предпочтение JAK1.[11][14]

Структура отношения деятельности

Ингибиторы JAK3 нацелены на каталитическую АТФ -связывающий сайт JAK3 и различные фрагменты были использованы для получения более сильного сродства и селективности к АТФ-связывающим карманам. Основание, которое часто встречается в соединениях с селективностью по JAK3, представляет собой пирролопиримидин, поскольку он связывается с той же областью JAK, что и пурин АТФ.[15][1] Другая кольцевая система, которая использовалась в производных ингибитора JAK3, представляет собой 1H-пирроло [2,3-b] пиридин, так как он имитирует пирролопиримидиновый каркас.[16]

Выравнивание последовательностей показало, что АТФ-связывающие карманы JAK почти идентичны и только несколько особенностей отличают JAK3 от остальных. Одно из таких отличий - наличие цистеин остаток (Cys909) в передней области кармана связывания АТФ, где другие JAK имеют серин в том же положении.[1][17] Только 10 других киназ имеют цистеин в этом месте, что делает цистеин еще более интересным в качестве мишени для лучшей селективности.[18] Основное внимание уделялось структурам, которые могут реагировать с цистеином, и акриламид электрофильной боеголовки представлял интерес, поскольку в идеале они должны реагировать только с проксимальным цистеином.[19][11] Нацеливание на ковалентный цистеин может быть сложной задачей, поскольку реакция нецелевого действия может привести к побочным реакциям, но поскольку JAK быстро повторно синтезируются, ковалентное ингибирование может быть необходимо для расширения фармакодинамики.[20][3]

Для сравнения ингибиторов выбирается параметр IC50; путем измерения IC50 для различных JAK можно определить селективность. В семействе киназ JAK3 имеет самое высокое сродство к АТФ, поэтому измерение IC50 при высоких концентрациях АТФ показывает, может ли ингибитор конкурировать с АТФ за сайт связывания.[3]

Медицинское использование

Существует несколько терапевтических вариантов лечения аутоиммунных заболеваний, но поиск более безопасных, эффективных и удобных методов лечения все еще продолжается. Исследования показали, что ингибирование JAK3 является хорошей мишенью для иммуносупрессии.[2]

Единственным показанием к применению ингибитора JAK3 в настоящее время, ревматоидного артрита, является неселективный ингибитор JAK1 / JAK3 тофацитиниб.[18] Другие показания, такие как псориаз, очаговая алопеция и язвенный колит, проходят клинические испытания. Цитокины играют важную роль в аутоиммунных заболеваниях и как общие цитокины γ-цепи интерлейкин IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и сигнал IL-21 через JAK3, ингибирование JAK3 и блокирование Сигналы этих цитокинов могут повлиять на многие иммунные заболевания и привести к разработке новых эффективных иммунодепрессантов.[2]

Список ингибиторов JAK3

Неселективный ингибитор JAK3

  • Тофацитиниб (CP-690, 550)
    • Ингибитор JAK1 / JAK3, в 2012 году он получил одобрение FDA для лечения ревматоидного артрита.[21]

Ингибиторы JAK3 в клинических испытаниях

  • Дезернотиниб (VX-509)
    • Ингибитор JAK3, он показал эффективность в исследовании фазы IIa при ревматоидном артрите.[2]
  • PF-06651600
    • Необратимый ковалентный селективный ингибитор JAK3, он находится в фазе II разработки Pfizer для лечения гнездной алопеции, ревматоидного артрита и язвенного колита.[22]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж Тан, Ли; Акахане, Коши; МакНелли, Рэндалл; Рейскенс, Кэтлин М. С. Э .; Ficarro, Scott B .; Лю, Суху; Herter-Sprie, Grit S .; Кояма, Шохей; Паттисон, Майкл Дж. (27 августа 2015 г.). «Разработка селективных ковалентных ингибиторов янус-киназы 3». Журнал медицинской химии. 58 (16): 6589–6606. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.5b00710. ISSN  0022-2623. ЧВК  4777322. PMID  26258521.
  2. ^ а б c d е ж г Фармер, Люк Дж .; Ledeboer, Mark W .; Хук, Томас; Арност, Майкл Дж .; Bethiel, Randy S .; Bennani, Youssef L .; Черный, Джеймс Дж .; Brummel, Christopher L .; Чакилам, Анантсринивас (24 сентября 2015 г.). «Открытие VX-509 (Decernotinib): мощный и селективный ингибитор янус-киназы 3 для лечения аутоиммунных заболеваний». Журнал медицинской химии. 58 (18): 7195–7216. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.5b00301. ISSN  0022-2623. PMID  26230873.
  3. ^ а б c d е Тораренсен, Атли; Даути, Мартин Э .; Банкир Мэри Эллен; Джуба, Брайан; Юссиф, Джейсон; Линь, Цунг; Винсент, Фабьен; Czerwinski, Роберт М .; Казимиро-Гарсия, Агустин (9 марта 2017 г.). "Дизайн специфического ингибитора янус-киназы 3 (JAK3) 1 - ((2S, 5R) -5 - ((7H-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил) амино) -2-метилпиперидин-1- yl) prop-2-en-1-one (PF-06651600), позволяющий запрашивать передачу сигналов JAK3 у людей ». Журнал медицинской химии. 60 (5): 1971–1993. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.6b01694. ISSN  0022-2623. PMID  28139931.
  4. ^ а б Чен, Синь; Уилсон, Лоуренс Дж .; Малавия, Рави; Argentieri, Rochelle L .; Ян, Шых-Мин (13.11.2008). «Виртуальный скрининг для успешной идентификации новых ингибиторов Янус-киназы 3: метод последовательного целенаправленного скрининга». Журнал медицинской химии. 51 (21): 7015–7019. Дои:10.1021 / jm800662z. ISSN  0022-2623.
  5. ^ а б Тома, Гебхард; Нунингер, Франсуа; Фалькетто, Рокко; Гермес, Эрвин; Таварес, Жизель А .; Вангревелингхе, Эрик; Цервес, Ханс-Гюнтер (13 января 2011 г.). «Идентификация мощного ингибитора киназы Janus 3 с высокой селективностью в семействе киназ Janus». Журнал медицинской химии. 54 (1): 284–288. Дои:10.1021 / jm101157q. ISSN  1520-4804. PMID  21155605.
  6. ^ Имада, Казурони; Леонард, Уоррен Дж (01.01.2000). «Путь Jak-STAT». Молекулярная иммунология. 37 (1): 1–11. Дои:10.1016 / S0161-5890 (00) 00018-3.
  7. ^ Горески, Камрань; Лоуренс, Ариан; О'Ши, Джон Дж. (Март 2009 г.). «Киназы Януса в передаче сигналов иммунных клеток». Иммунологические обзоры. 228 (1): 273–287. Дои:10.1111 / j.1600-065X.2008.00754.x. ISSN  0105-2896. ЧВК  2782696. PMID  19290934.
  8. ^ О'Ши, Джон Дж .; Конзиас, Апостолос; Ямаока, Кунихиро; Танака, Йошия; Лоуренс, Ариан (апрель 2013 г.). «Ингибиторы янус-киназы при аутоиммунных заболеваниях». Анналы ревматических болезней. 72: ii111 – ii115. Дои:10.1136 / annrheumdis-2012-202576. ISSN  0003-4967. ЧВК  3616338. PMID  23532440.
  9. ^ Ван, Лифенг; Ван Фу-Шэн; Гершвин, М. Эрик (01.10.2015). «Аутоиммунные заболевания человека: всестороннее обновление». Журнал внутренней медицины. 278 (4): 369–395. Дои:10.1111 / joim.12395. ISSN  1365-2796. PMID  26212387.
  10. ^ а б "Успехи в открытии ингибиторов JAK3 малых молекул". ResearchGate. Получено 2017-09-27.
  11. ^ а б c Форстер, Майкл; Герингер, Матиас; Лауфер, Стефан А. (2017-09-15). «Последние достижения в ингибировании JAK3: селективность изоформ посредством ковалентного нацеливания на цистеин». Письма по биоорганической и медицинской химии. 27 (18): 4229–4237. Дои:10.1016 / j.bmcl.2017.07.079. PMID  28844493.
  12. ^ De Vries, L.C.S .; Wildenberg, M.E .; Де Йонге, В. Дж .; Д'Хэнс, Г. Р. (01.07.2017). «Будущее ингибиторов янус-киназы при воспалительном заболевании кишечника». Журнал Крона и колита. 11 (7): 885–893. Дои:10.1093 / ecco-jcc / jjx003. ISSN  1876-4479. ЧВК  5881740. PMID  28158411.
  13. ^ Бейкер, Кеннет Ф .; Айзекс, Джон Д. (2017-08-01). «Новые методы лечения иммуноопосредованных воспалительных заболеваний: что мы можем узнать из их использования при ревматоидном артрите, спондилоартрите, системной красной волчанке, псориазе, болезни Крона и язвенном колите?». Анналы ревматических болезней. 77 (2): annrheumdis – 2017–211555. Дои:10.1136 / annrheumdis-2017-211555. ISSN  0003-4967. PMID  28765121.
  14. ^ Элвуд, Фиона; Виттер, Дэвид Дж .; Пьесво, Дженнифер; Крайбилл, Брайан; Бэйс, Натан; Альперт, Карла; Голденблатт, Питер; Цюй, Юджи; Ивановская, Ирена (01.05.2017). «Оценка биологии JAK3 при аутоиммунном заболевании с использованием высокоселективного необратимого ингибитора JAK3». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 361 (2): 229–244. Дои:10.1124 / jpet.116.239723. ISSN  0022-3565. PMID  28193636.
  15. ^ Кларк, Джеймс Д.; Фланаган, Марк Э .; Теллиез, Жан-Батист (26.06.2014). «Открытие и разработка ингибиторов янус-киназы (JAK) для воспалительных заболеваний». Журнал медицинской химии. 57 (12): 5023–5038. Дои:10.1021 / jm401490p. ISSN  0022-2623. PMID  24417533.
  16. ^ «Синтез и оценка производных 1 H-пирроло [2,3-b] пиридина как новых иммуномодуляторов, нацеленных на янус-киназу 3 (доступна загрузка PDF-файла)». ResearchGate. Получено 2017-09-26.
  17. ^ Chrencik, Jill E .; Патны, Акшай; Leung, Iris K .; Корниски, Брайан; Эммонс, Томас Л .; Холл, Трои; Вайнберг, Робин А .; Гормли, Дженнифер А .; Уильямс, Дженнифер М. (16.07.2010). «Структурная и термодинамическая характеристика киназных доменов TYK2 и JAK3 в комплексе с CP-690550 и CMP-6». Журнал молекулярной биологии. 400 (3): 413–433. Дои:10.1016 / j.jmb.2010.05.020.
  18. ^ а б Goedken, Eric R .; Argiriadi, Maria A .; Banach, David L .; Fiamengo, Bryan A .; Foley, Sage E .; Франк, Кристин Э .; Джордж, Джонатан С .; Харрис, Кристофер М .; Хобсон, Адриан Д. (2015-02-20). «Трициклические ковалентные ингибиторы избирательно нацелены на Jak3 через тиол в активном центре». Журнал биологической химии. 290 (8): 4573–4589. Дои:10.1074 / jbc.M114.595181. ISSN  1083-351X. ЧВК  4335200. PMID  25552479.
  19. ^ Лю, Цинсонг; Сабнис, Йогеш; Чжао, Чжэн; Чжан, Тинху; Buhrlage, Sara J .; Джонс, Lyn H .; Грей, Натанаэль С. (21.02.2013). «Разработка необратимых ингибиторов цистеинома протеинкиназы». Химия и биология. 20 (2): 146–159. Дои:10.1016 / j.chembiol.2012.12.006. ISSN  1879-1301. ЧВК  3583020. PMID  23438744.
  20. ^ Сингх, Джусвиндер; Петтер, Рассел С .; Baillie, Thomas A .; Уитти, Адриан (апрель 2011 г.). «Возрождение ковалентных лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 10 (4): 307–317. Дои:10.1038 / nrd3410. ISSN  1474-1784. PMID  21455239.
  21. ^ Вьяс, Дипти; О'Делл, Кейт М .; Бэнди, Джейсон Л .; Бойс, Эрик Г. (ноябрь 2013 г.). «Тофацитиниб: первый ингибитор янус-киназы (JAK) для лечения ревматоидного артрита». Летопись фармакотерапии. 47 (11): 1524–1531. Дои:10.1177/1060028013512790. ISSN  1542-6270. PMID  24285764.
  22. ^ «Продуктовая линейка | Pfizer: одна из ведущих мировых биофармацевтических компаний». www.pfizer.com. Получено 2017-10-02.