Иммунодепрессивный препарат - Immunosuppressive drug

Преднизон
Дексаметазон

Иммунодепрессанты, также известный как иммунодепрессанты, иммунодепрессанты и лекарства против отторжения находятся наркотики которые подавляют или предотвращают активность иммунная система.

Классификация

Иммунодепрессанты можно разделить на пять групп:

Глюкокортикоиды

Основная статья: Глюкокортикоид

В фармакологических (супрафизиологических) дозах глюкокортикоиды, такие как преднизон, дексаметазон, и гидрокортизон используются для подавления различных аллергический, воспалительный и аутоиммунные расстройства. Их также вводят в качестве посттрансплантарных иммунодепрессантов для предотвращения острое отторжение трансплантата и болезнь трансплантат против хозяина. Тем не менее, они не предотвращают инфекцию, а также тормозят ее дальнейшее развитие. репаративные процессы.

Иммуносупрессивный механизм

Глюкокортикоиды подавляют клеточный иммунитет. Они действуют путем ингибирования генов, кодирующих цитокины. Интерлейкин 1 (Ил-1), Ил-2, Ил-3, Ил-4, Ил-5, Ил-6, Ил-8 и TNF-альфа, наиболее важным из которых является IL-2. Меньше цитокин производство снижает Т-клетка распространение.

Глюкокортикоиды также подавляют гуморальный иммунитет, вызывая В-клетки для экспрессии меньшего количества IL-2 и Рецепторы ИЛ-2. Это уменьшает как экспансию клонов В-клеток, так и антитело синтез.

Противовоспалительное действие

Глюкокортикоиды влияют на все типы воспалительных явлений, независимо от их причины. Они вызывают липокортин-1 (аннексин-1) синтез, который затем связывается с клеточные мембраны предотвращение фосфолипаза А2 от контакта с его субстрат арахидоновая кислота. Это приводит к уменьшению эйкозаноид производство. В циклооксигеназа (как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2) также подавляется, усиливая эффект.

Глюкокортикоиды также стимулируют выход липокортина-1 во внеклеточное пространство, где он связывается с лейкоциты мембранные рецепторы и подавляет различные воспалительные явления: эпителиальный адгезия, эмиграция, хемотаксис, фагоцитоз, респираторный взрыв, а также высвобождение различных медиаторов воспаления (лизосомальные ферменты, цитокины, тканевый активатор плазминогена, хемокины и т. д.) из нейтрофилы, макрофаги, и мастоциты.

Цитостатики

Основная статья: Химиотерапия

Цитостатики подавлять деление клеток. В иммунотерапии их используют в меньших дозах, чем при лечении злокачественных заболеваний. Они влияют на пролиферацию как Т-клеток, так и В-клеток. Благодаря своей высочайшей эффективности, пурин Чаще всего применяются аналоги.

Алкилирующие агенты

В алкилирующие агенты используются в иммунотерапии азотные горчицы (циклофосфамид ), нитрозомочевины, платина соединения и другие. Циклофосфамид (цитоксан Бакстера), вероятно, является наиболее мощным иммунодепрессивным соединением. В малых дозах он очень эффективен при терапии системная красная волчанка, аутоиммунный гемолитические анемии, гранулематоз Вегенера, и другие иммунные заболевания. Высокие дозы вызывают панцитопения и геморрагический цистит.

Антиметаболиты

Антиметаболиты мешают синтезу нуклеиновых кислот. К ним относятся:

Метотрексат

Метотрексат это фолиевая кислота аналог. Это связывает дигидрофолатредуктаза и предотвращает синтез тетрагидрофолат. Он используется при лечении аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидного артрита или болезни Бехчета) и при трансплантации.

Азатиоприн и меркаптопурин

Азатиоприн (Имуран Прометея), является основным иммунодепрессивным цитотоксическим веществом. Он широко используется для контроля реакций отторжения трансплантата. Неферментативно расщепляется на меркаптопурин, который действует как аналог пурина и ингибитор синтеза ДНК. Сам меркаптопурин также можно вводить напрямую.

Предотвращая клональную экспансию лимфоциты в фазе индукции иммунного ответа он влияет как на клетка и гуморальный иммунитет. Он также эффективен при лечении аутоиммунных заболеваний.

Цитотоксические антибиотики

Среди этих, дактиномицин это самое главное. Он используется в трансплантация почек. Другие цитотоксические антибиотики: антрациклины, митомицин С, блеомицин, митрамицин.

Антитела

Антитела иногда используются в качестве быстрой и мощной иммуносупрессивной терапии для предотвращения острых реакций отторжения, а также в качестве целевого лечения лимфопролиферативных или аутоиммунных заболеваний (например, моноклональные препараты против CD20).

Поликлональные антитела

Гетерологичный поликлональные антитела получены из сыворотка животных (например, кролик, лошадь ), и вводили пациенту тимоциты или лимфоциты. Антилимфоцит (ALG ) и антитимоцитов антигены (ПТГ ) используются. Они являются частью устойчивой к стероидам реакции острого отторжения и серьезной апластическая анемия лечение. Однако их добавляют в основном к другим иммунодепрессантам, чтобы уменьшить их дозировку и токсичность. Они также позволяют перейти на терапию циклоспорином.

Поликлональные антитела ингибируют Т-лимфоциты и вызывают их лизис, что одновременно дополнять -опосредованный цитолиз и клеточно-опосредованный опсонизация с последующим удалением ретикулоэндотелиальный клетки из обращение в селезенка и печень. Таким образом, поликлональные антитела подавляют клеточно-опосредованные иммунные реакции, включая отторжение трансплантата, гиперчувствительность замедленного типа (т.е. туберкулин кожная реакция), а болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ), но влияют вилочковая железа -зависимая продукция антител.

По состоянию на март 2005 года на рынке доступны два препарата: Атгам, полученный из лошадиной сыворотки, и Тимоглобулин, полученный из кроличьей сыворотки. Поликлональные антитела влияют на все лимфоциты и вызывают общую иммуносупрессию, что может приводить к посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (PTLD) или серьезные инфекции, особенно цитомегаловирус. Чтобы снизить эти риски, лечение проводится в больнице, где имеется адекватная изоляция от инфекции. Обычно их вводят в течение пяти дней внутривенно в соответствующем количестве. Пациенты остаются в больнице до трех недель, чтобы дать иммунной системе время восстановиться до точки, при которой больше нет риска сывороточная болезнь.

Из-за высокого иммуногенность поликлональных антител практически у всех пациентов наблюдается острая реакция на лечение. Он характеризуется высокая температура, строгость эпизоды и даже анафилаксия. Позже во время лечения у некоторых пациентов развивается сывороточная болезнь или иммунный комплексный гломерулонефрит. Сывороточная болезнь возникает через семь-четырнадцать дней после начала терапии. Больной страдает лихорадкой, боль в суставах, и эритема что можно успокоить с помощью стероидов и анальгетики. Крапивница (крапивница) также могут присутствовать. Их токсичность можно снизить, используя высокоочищенные фракции сыворотки и внутривенное введение в сочетании с другими иммунодепрессантами, например, ингибиторы кальциневрина, цитостатики и кортикостероиды. Наиболее частая комбинация - одновременное использование антител и циклоспорина, чтобы не дать пациентам постепенно развить сильный иммунный ответ на эти препараты, снижая или устраняя их эффективность.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела направлены на точно определенные антигены. Следовательно, они вызывают меньше побочных эффектов. Особенно значимы Рецептор ИЛ-2 - (CD25-) и CD3-направленные антитела. Они используются для предотвращения отторжения пересаженных органов, а также для отслеживания изменений в субпопуляциях лимфоцитов. Разумно ожидать появления аналогичных новых препаратов в будущем.

Антитела, направленные на рецептор Т-клеток

Муромонаб-CD3 представляет собой мышиное моноклональное антитело против CD3 типа IgG2a, которое предотвращает Т-клетка активация и пролиферация путем связывания рецепторного комплекса Т-клеток, присутствующего на всех дифференцированных Т-клетках. Как таковое, он является одним из самых сильных иммунодепрессантов, и его вводят для контроля эпизодов острого отторжения, устойчивого к стероидам и / или поликлональным антителам. Поскольку он действует более специфично, чем поликлональные антитела, он также используется в профилактических целях при трансплантации.

Механизм действия муромонаба изучен лишь частично. Известно, что молекула связывает рецепторный комплекс TCR / CD3. При первых нескольких введениях это связывание неспецифически активирует Т-клетки, что приводит к серьезному синдрому через 30-60 минут. Характеризуется лихорадкой, миалгия, головная боль и артралгия. Иногда развивается при опасной для жизни реакции сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы, требующей длительного лечения. По прошествии этого периода CD3 блокирует связывание TCR-антиген и вызывает конформационное изменение или удаление всего комплекса TCR3 / CD3 с поверхности Т-клеток. Это снижает количество доступных Т-клеток, возможно, за счет сенсибилизации их для поглощения эпителиальные ретикулярные клетки. Перекрестное связывание молекул CD3 также активирует внутриклеточный сигнал, вызывающий анергию или апоптоз Т-клеток, если только клетки не получают другой сигнал через костимуляторная молекула. CD3-антитела сдвигают баланс с Чт1 к Клетки Th2 поскольку CD3 стимулирует активацию Th1.[1]

У пациента может развиться нейтрализующие антитела снижение эффективности муромонаб-CD3. Муромонаб-CD3 может вызывать чрезмерную иммуносупрессию. Хотя антитела к CD3 действуют более специфично, чем поликлональные антитела, они значительно снижают клеточно-опосредованный иммунитет, предрасполагая пациента к оппортунистические инфекции и злокачественные новообразования.[2]

Антитела, направленные против рецептора IL-2

Интерлейкин-2 является важным регулятором иммунной системы, необходимым для размножения клонов и выживания активированных лимфоцитов T. Его эффекты опосредуются поверхностью тримерных клеток. рецептор IL-2a, состоящий из цепочек α, β и γ. IL-2a (CD25, антиген активации Т-клеток, ТАС) экспрессируется только уже активированными Т-лимфоцитами. Следовательно, это имеет особое значение для селективного иммуносупрессивного лечения, и исследования были сосредоточены на разработке эффективных и безопасных антител против IL-2. Используя рекомбинантная генная технология мышиные антитела против Tac были модифицированы, что привело к презентации двух химерных антител мыши / человека против Tac в 1998 году: базиликсимаб (Simulect) и даклизумаб (Зенапакс). Эти препараты действуют путем связывания α-цепи рецептора IL-2a, предотвращая индуцированное IL-2 клональное разрастание активированных лимфоцитов и сокращая их выживаемость. Они используются для профилактики острого отторжения органа после двустороннего трансплантация почки Оба препарата одинаково эффективны и имеют лишь несколько побочных эффектов.

Препараты, действующие на иммунофилины

Циклоспорин

Основная статья: Циклоспорин

Нравиться такролимус циклоспорин (Novartis 'Sandimmune) является кальциневрин ингибитор (CNI). Он используется с 1983 года и является одним из наиболее широко используемых иммунодепрессантов. Это циклический грибковый пептид, состоящий из 11 аминокислот.

Считается, что циклоспорин связывается с цитозольным белком. циклофилин (ан иммунофилин ) иммунокомпетентных лимфоцитов, особенно Т-лимфоциты. Этот комплекс циклоспорина и циклофилина ингибирует фосфатазу кальциневрин, которая в нормальных условиях вызывает транскрипцию интерлейкин-2. Препарат также подавляет лимфокин производство и интерлейкин высвобождение, что приводит к снижению функции эффекторных Т-клеток.

Циклоспорин используется для лечения острых реакций отторжения, но его все чаще заменяют более новыми и реже. нефротоксичный,[3] иммунодепрессанты.

Ингибиторы кальциневрина и азатиоприн связаны с посттрансплантационными злокачественными новообразованиями и рак кожи у реципиентов трансплантата. Немеланомный рак кожи (NMSC) после трансплантации почки является обычным явлением и может привести к значительной заболеваемости и смертности. Результаты нескольких исследований показывают, что ингибиторы кальциневрина обладают онкогенными свойствами, в основном связанными с выработкой цитокинов, которые способствуют росту опухоли, метастазированию и ангиогенезу.

Сообщается, что этот препарат снижает частоту регуляторные Т-клетки (T-Reg) и после перехода с монотерапии CNI на микофенолят При монотерапии было обнаружено, что пациенты имеют повышенный успех трансплантата и частоту T-Reg.[4]

Такролимус

Основная статья: Такролимус

Такролимус (торговые наименования Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) является продуктом бактерии Streptomyces tsukubaensis. Это макролидный лактон и действует, подавляя кальциневрин.

Препарат используется в основном при трансплантации печени и почек, хотя в некоторых клиниках его используют при трансплантации сердца, легких и сердца / легких. Связывается с иммунофилином FKBP1A с последующим связыванием комплекса с кальциневрин и подавление его фосфатаза Мероприятия. Таким образом, он предотвращает переход ячейки из G0 в G1 фаза клеточный цикл. Такролимус более эффективен, чем циклоспорин, и имеет менее выраженные побочные эффекты.

Сиролимус

Основная статья: Сиролимус

Сиролимус (рапамицин, торговое название Rapamune) представляет собой лактон макролидов, производимый актиномицет бактерия Streptomyces hygroscopicus. Он используется для предотвращения реакций отторжения. Хотя это структурный аналог такролимуса, он действует несколько иначе и имеет другие побочные эффекты.

В отличие от циклоспорина и такролимуса, препаратов, влияющих на первую фазу активации Т-лимфоцитов, сиролимус влияет на вторую фазу, а именно на передачу сигнала и клональную пролиферацию лимфоцитов. Он связывается с FKBP1A подобно такролимусу, однако комплекс не ингибирует кальциневрин, а другой белок, mTOR. Следовательно, сиролимус действует синергетически с циклоспорином и, в сочетании с другими иммунодепрессантами, имеет мало побочных эффектов. Кроме того, он косвенно ингибирует несколько Т-лимфоцит-специфических киназ и фосфатаз, тем самым предотвращая их переход из G1 к S фазе клеточного цикла. Аналогичным образом сиролимус предотвращает дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, снижая выработку антител IgM, IgG и IgA.

Он также активен против опухоли которые зависят от PI3K / AKT / mTOR.

Эверолимус

Основная статья: Эверолимус

Эверолимус - аналог сиролимуса, а также ингибитор mTOR.

Зотаролимус

Основная статья: Зотаролимус

Зотаролимус - полусинтетическое производное сиролимуса, применяемое в стенты с лекарственным покрытием.

Другие препараты

Интерфероны

Основная статья: Интерферон

IFN-β подавляет выработку цитокинов Th1 и активацию моноцитов. Он используется для замедления прогрессирования рассеянный склероз. IFN-γ способен вызывать лимфоцитарный апоптоз.

Опиоиды

Длительное употребление опиоиды может вызывать иммуносупрессию как врожденного, так и адаптивного иммунитета.[5] Снижение пролиферации, а также иммунной функции наблюдается как в макрофагах, так и в лимфоцитах. Считается, что эти эффекты опосредуются опиоидными рецепторами, экспрессируемыми на поверхности этих иммунных клеток.[5]

TNF-связывающие белки

А TNF-α (фактор некроза опухоли альфа) связывающий белок представляет собой моноклональное антитело или циркулирующий рецептор Такие как инфликсимаб (Ремикейд), этанерцепт (Энбрел), или адалимумаб (Humira), который связывается с TNF-α, не позволяя ему индуцировать синтез IL-1 и IL-6 и адгезию молекул, активирующих лимфоциты. Они используются при лечении ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Крона, и псориаз.

Эти препараты могут повысить риск заражения. туберкулез или побуждение к активной скрытой инфекции. Инфликсимаб и адалимумаб имеют предупреждения на этикетке, в которых говорится, что пациенты должны быть обследованы на наличие латентной инфекции ТБ и лечение должно быть начато до начала терапии ими.

TNF или эффекты TNF также подавляются различными природными соединениями, включая куркумин (ингредиент в куркума ) и катехины (в зеленый чай ).

Микофенолят

Микофеноловая кислота действует как неконкурентный, селективный и обратимый ингибитор Инозин-5'-монофосфатдегидрогеназа (IMPDH), который является ключевым ферментом в de novo гуанозин синтез нуклеотидов. В отличие от других типов клеток человека, лимфоциты B и T очень зависят от этого процесса. Микофенолятмофетил используется в комбинации с циклоспорином или такролимусом у пациентов, перенесших трансплантацию.

Мелкие биологические агенты

Финголимод это новый синтетический иммунодепрессант, который в настоящее время проходит 3 фазу клинических испытаний. Это увеличивает экспрессию или изменяет функцию определенных молекул адгезии (α4 / β7 интегрин ) в лимфоцитах, поэтому они накапливаются в лимфатическая ткань (лимфатические узлы) и их количество в кровообращении уменьшается. В этом отношении он отличается от всех других известных иммунодепрессантов.

Мириоцин сообщалось, что он в 10-100 раз сильнее, чем Циклоспорин.

Терапия

Иммунодепрессанты используются при иммуносупрессивная терапия к:

Побочные эффекты

Обычный побочный эффект многих иммуносупрессивных препаратов иммунодефицит, потому что большинство из них действуют неизбирательно, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекции и уменьшился иммунный надзор за раком. Есть и другие побочные эффекты, например: гипертония, дислипидемия, гипергликемия, пептические язвы, липодистрофия, лицо луны, печень и травма почек. Иммунодепрессанты также взаимодействуют с другими лекарствами и влияют на их метаболизм и действие. Фактические или предполагаемые иммунодепрессанты можно оценить с точки зрения их воздействия на лимфоцит субпопуляции в тканях с использованием иммуногистохимия.[6]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Смец, Рубен Л; Fleuren, Wilco WM; Он, Сюэхуэй; Винк, Пол М; Wijnands, Франк; Горецка, Моника; Клоп, Анри; Бауэршмидт, Сюзан; Гарритсен, Аня (14 марта 2012 г.). «Профилирование молекулярных путей путей передачи сигнала Т-лимфоцитов; геномные отпечатки Th1 и Th2 определяются с помощью TCR и CD28-опосредованной передачи сигналов». BMC Иммунология. 13: 12. Дои:10.1186/1471-2172-13-12. ISSN  1471-2172. ЧВК  3355027. PMID  22413885.
  2. ^ Ян, Хуайчжи; Паркхаус, Р. Майкл Э; Уайлман, Томас (июнь 2005 г.). «Моноклональные антитела, которые идентифицируют молекулы CD3, специфически экспрессируемые на поверхности γδ-Т-клеток свиней». Иммунология. 115 (2): 189–196. Дои:10.1111 / j.1365-2567.2005.02137.x. ISSN  0019-2805. ЧВК  1782146. PMID  15885124.
  3. ^ Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M (2009). «Нефротоксичность ингибитора кальциневрина». Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 4 (2): 481–509. Дои:10.2215 / CJN.04800908. PMID  19218475.
  4. ^ Ахмет Демиркиран и др. др. Превращение ингибитора кальциневрина в иммуносупрессию на основе микофенолата мофетила изменяет частоту и фенотип CD4 + FoxP3 + регуляторных Т-клеток, Трансплантация, апрель 2009 г.
  5. ^ а б С Рой; HH Loh (1996). «Влияние опиоидов на иммунную систему». Neurochem. Res. 21 (11): 1375–1386. Дои:10.1007 / BF02532379. PMID  8947928.
  6. ^ N A Gillett; Чан (2000). «Применение иммуногистохимии в оценке иммунодепрессантов». Человек и экспериментальная токсикология. 19 (4): 251–254. Дои:10.1191/096032700678815819. PMID  10918517.

внешняя ссылка