Леналидомид - Lenalidomide

Леналидомид
Леналидомид энантиомеры.svg
Клинические данные
Произношение/ˌлɛпəˈлɪdoʊмаɪd/
Торговые наименованияРевлимид, Линамид, другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa608001
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: X (высокий риск)[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		Устно (капсулы )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
Фармакокинетический данные
БиодоступностьНеопределенный
Связывание с белками30%
МетаболизмНеопределенный
Устранение период полураспада3 часа
ЭкскрецияПочка (67% без изменений)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.218.924 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC13ЧАС13N3О3
Молярная масса259.265 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
  (проверять)

Леналидомид, продается под торговой маркой Ревлимид среди прочего, это лекарство, используемое для лечения множественная миелома (ММ) и миелодиспластические синдромы (МДС).[2] При ММ его применяют по крайней мере после еще одного лечения и обычно вместе с дексаметазон.[2] Принято устно.[2]

Общие побочные эффекты включают диарею, зуд, боль в суставах, жар, головную боль и проблемы со сном.[2] Серьезные побочные эффекты могут включать: низкие тромбоциты, низкие лейкоциты, и сгустки крови.[2] Использование во время беременности может нанести вред ребенку.[2] Возможно, потребуется скорректировать дозу у людей с проблемы с почками.[2] По химической структуре он похож на талидомид но имеет другой механизм действия.[3][2] Как это работает, по состоянию на 2019 год не совсем понятно.[2]

Леналидомид был одобрен для медицинского применения в США в 2005 году.[2] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[4]

Медицинское использование

Множественная миелома

Леналидомид используется для лечения множественная миелома.[5] Это более мощный молекулярный аналог талидомида, подавляющий опухоль. ангиогенез, секретируемый опухолью цитокины, и опухоль распространение через индукцию апоптоз.[6][7][8]

Леналидомид эффективен для индукции полного или «очень хорошего частичного» ответа и улучшает выживаемость без прогрессирования. Побочные эффекты, которые чаще встречаются у людей, получающих леналидомид от миеломы, включают: нейтропения, глубокие венозные тромбы, инфекции, и повышенный риск других гематологические злокачественные новообразования.[9] Риск вторичных первичных гематологических злокачественных новообразований не перевешивает преимущества использования леналидомида при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе.[10] Может быть труднее мобилизовать стволовые клетки за аутотрансплантат у людей, получавших леналидомид.[6]

В 2006 году леналидомид получил США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) разрешение на использование в сочетании с дексаметазон у людей с множественной миеломой, которые ранее получали хотя бы одну терапию.[11] В 2017 году FDA одобрило леналидомид как самостоятельный препарат. поддерживающая терапия (без дексаметазона) для людей с множественной миеломой после трансплантации аутологичных стволовых клеток.[12]

В 2009 г. Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства выпустила окончательное заключение об одобрении леналидомида в комбинации с дексаметазоном в качестве варианта лечения людей с множественной миеломой, которые ранее получали два или более лечения в Англии и Уэльсе.[13]

Оценивалось использование леналидомида в сочетании с другими лекарственными средствами. Было замечено, что лекарственные комбинации леналидомид плюс дексаметазон и непрерывный бортезомиб плюс леналидомид плюс дексаметазон, вероятно, приведет к увеличению общей выживаемости.[14]

Миелодиспластические синдромы

Леналидомид был одобрен FDA 27 декабря 2005 г. для пациентов с низким или средним уровнем риска. миелодиспластические синдромы у кого есть синдром делеции хромосомы 5q (5q-синдром) с дополнительным цитогенетические аномалии.[15][16][17] Он был утвержден 17 июня 2013 г. Европейское агентство по лекарствам для использования у пациентов с миелодиспластическими синдромами низкого или промежуточного риска, у которых есть синдром делеции 5q, но нет других цитогенетических аномалий и которые зависят от эритроцит переливания, для которых другие варианты лечения были признаны недостаточными или неадекватными.[18]

Лимфома из клеток мантии

Леналидомид одобрен FDA как специальный препарат требуя специализированная аптека распространение для лимфома из клеток мантии у пациентов, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало после как минимум двух предшествующих терапий, один из которых должен был включать лекарство бортезомиб.[3]

Амилоидоз

Хотя не одобрено FDA для использования в лечении амилоидоз, Леналидомид широко используется для лечения этого состояния, часто в сочетании с дексаметазоном. [19]

Побочные эффекты

В добавление к эмбриональная токсичность, леналидомид несет предупреждения о черном ящике за гематологическая токсичность (включая нейтропения и тромбоцитопения ) и тромбоэмболия.[3] Серьезные потенциальные побочные эффекты включают: тромбоз, легочная эмболия, гепатотоксичность, и токсичность костного мозга в результате нейтропении и тромбоцитопении. Миелосупрессия является основной ограничивающей дозу токсичностью, чего нельзя сказать о талидомиде.[20]

Леналидомид может быть связан с такими побочными эффектами, как вторичный первичный злокачественная опухоль, суровый кожный реакции, реакции гиперчувствительности, синдром лизиса опухоли, реакция обострения опухоли, гипотиреоз, и гипертиреоз.[3]

Тератогенность

Леналидомид относится к талидомид, который, как известно, тератогенный. Тесты на обезьянах показывают, что леналидомид также обладает тератогенным действием.[21] Его нельзя назначать беременным женщинам или женщинам, которые могут забеременеть во время терапии.[1] По этой причине препарат доступен в США только через система ограниченного распространения в сочетании с стратегия оценки и снижения рисков. Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать как минимум две формы надежных контрацепция во время лечения и не менее четырех недель после прекращения лечения леналидомидом.[3][22]

Венозная тромбоэмболия

Леналидомид, как и его исходное соединение талидомид, может вызывать Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), потенциально серьезное осложнение при их использовании. Высокие показатели ВТЭ были обнаружены у пациентов с множественной миеломой, получавших талидомид или леналидомид в сочетании с дексаметазон, мелфалан, или же доксорубицин.[23]

Синдром Стивенса-Джонсона

В марте 2008 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) включило леналидомид в список из двадцати рецептурных препаратов, которые исследуются на предмет потенциальных проблем с безопасностью. Препарат исследовали на предмет возможного увеличения риска развития Синдром Стивенса-Джонсона, опасное для жизни состояние кожи.[24]

Постоянный обзор безопасности FDA

В 2011 году FDA инициировало текущий обзор клинических испытаний, в ходе которых был обнаружен повышенный риск развития рака, например: острый миелолейкоз и В-клеточная лимфома,[25] хотя он не рекомендовал пациентам прекращать лечение леналидомидом.[26]

Механизм действия

Леналидомид успешно применялся для лечения как воспалительных заболеваний, так и рака в течение последних десяти лет.[когда? ] Есть несколько механизмы действия, и их можно упростить, организовав их как механизмы действия in vitro и in vivo.[27] В пробирке, леналидомид имеет три основных действия: прямое противоопухолевый эффект, ингибирование ангиогенеза и иммуномодуляция. В естественных условиях, леналидомид индуцирует опухолевые клетки апоптоз прямо и косвенно за счет угнетения костного мозга стромальная клетка поддержка антиангиогенный и антиостеокластогенный эффекты, а также иммуномодулирующая активность. Леналидомид обладает широким спектром действий, которые можно использовать для лечения многих гематологических и солидных видов рака.

Было показано, что на молекулярном уровне леналидомид взаимодействует с лигазой убиквитин E3. церблон[28] и нацелены на этот фермент, чтобы разрушить факторы транскрипции Ikaros IKZF1 и IKZF3.[29] Этот механизм был неожиданным, поскольку он предполагает, что основное действие леналидомида заключается в перенаправлении активности фермента, а не в блокировании активности фермента или сигнального процесса, и, таким образом, представляет собой новый способ действия лекарства. Более конкретное значение этого механизма заключается в том, что тератогенные и противоопухолевые свойства леналидомида и, возможно, других производных талидомида могут быть разделены.

История

Смотрите также: Разработка аналогов талидомида

Леналидомид был одобрен для медицинского применения в США в 2005 году.[2]

Общество и культура

Экономика

Стоимость леналидомида 163 381 долл. США в год для среднего человека в Соединенных Штатах по состоянию на 2012 год.[25] Леналидомид принес почти 9,7 млрд долларов Celgene в 2018 году.[30]

В 2013 году Великобритания Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) отклонила леналидомид для «использования в лечении людей с определенным типом заболевания костного мозга. миелодиспластический синдром (MDS) «в Англии и Шотландии, утверждая, что Celgene» не предоставила достаточно доказательств, чтобы оправдать 3,780 фунтов стерлингов в месяц (5 746,73 долл. США) ценник на леналидомид для лечения людей с определенным типом поражения костного мозга миелодиспластическим синдромом (МДС) ».[31]

Исследование

Леналидомид проходит клинические испытания для лечения Лимфома Ходжкина,[32] а также неходжкинской лимфомы, хронический лимфолейкоз и солидные раковые опухоли, такие как карцинома из поджелудочная железа.[33] Одно клиническое испытание фазы III, проводимое компанией Celgene у пожилых пациентов с В-клеточным хроническим лимфолейкозом, было остановлено в июле 2013 года, когда во время лечения леналидомидом наблюдалось непропорционально большое количество смертей от рака по сравнению с пациентами, получавшими хлорамбуцил.[34]

Рекомендации

  1. ^ а б c «Применение леналидомида (ревлимида) во время беременности». Drugs.com. 13 марта 2020 г.. Получено 13 августа 2020.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k "Монография по леналидомиду для профессионалов". Drugs.com. Получено 27 октября 2019.
  3. ^ а б c d е «DailyMed - Ревлимид-леналидомид в капсулах». dailymed.nlm.nih.gov. Получено 27 октября 2019.
  4. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ Armoiry X, Aulagner G, Facon T (июнь 2008 г.). «Леналидомид в лечении множественной миеломы: обзор». Журнал клинической фармации и терапии. 33 (3): 219–26. Дои:10.1111 / j.1365-2710.2008.00920.x. PMID  18452408. S2CID  1228171.
  6. ^ а б Ли С., Гилл Н., Ленч С. (ноябрь 2010 г.). «Последние достижения IMiD в терапии рака». Текущее мнение в области онкологии. 22 (6): 579–85. Дои:10.1097 / CCO.0b013e32833d752c. PMID  20689431. S2CID  205547603.
  7. ^ Тагея Н (март 2011 г.). «Леналидомид - современное понимание механистических свойств». Противораковые средства в медицинской химии. 11 (3): 315–26. Дои:10.2174/187152011795347487. PMID  21426296.
  8. ^ Котла В., Гоэль С., Нишал С., Хеук С., Вивек К., Дас Б., Верма А. (август 2009 г.). «Механизм действия леналидомида при гематологических злокачественных новообразованиях». Журнал гематологии и онкологии. 2: 36. Дои:10.1186/1756-8722-2-36. ЧВК  2736171. PMID  19674465.
  9. ^ Ян Б., Ю Р.Л., Чи XH, Лу XC (2013). «Лечение множественной миеломы леналидомидом: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». PLOS ONE. 8 (5): e64354. Bibcode:2013PLoSO ... 864354Y. Дои:10.1371 / journal.pone.0064354. ЧВК  3653900. PMID  23691202.
  10. ^ Димопулос М.А., Ричардсон П.Г., Бранденбург Н., Ю. З., Вебер Д.М., Несвицкий Р., Морган Дж. Дж. (Март 2012 г.). «Обзор второго первичного злокачественного новообразования у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получавших леналидомид». Кровь. 119 (12): 2764–7. Дои:10.1182 / кровь-2011-08-373514. PMID  22323483.
  11. ^ «FDA одобряет пероральные капсулы леналидомида (Ревлимид) для использования в сочетании с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой». Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 29 июня 2006 г.. Получено 15 октября 2015.[мертвая ссылка ]
  12. ^ «Леналидомид (Ревлимид)». Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 22 февраля 2017.
  13. ^ «REVLIMID получил положительное заключение окончательной оценки от Национального института здравоохранения и клинического мастерства (NICE) для использования в Национальной службе здравоохранения (NHS) в Англии и Уэльсе». Рейтер. 23 апреля 2009 г.
  14. ^ Piechotta V, Jakob T, Langer P, Monsef I, Scheid C, Estcourt LJ и др. (Кокрановская гематологическая группа) (ноябрь 2019 г.). «Множественные комбинации препаратов бортезомиба, леналидомида и талидомида для лечения первой линии у взрослых с множественной миеломой, не подходящей для трансплантации: сетевой метаанализ». Кокрановская база данных систематических обзоров. 2019 (11). Дои:10.1002 / 14651858.CD013487. ЧВК  6876545. PMID  31765002.
  15. ^ Список А, Куртин С., Роу Ди-джей, Буреш А., Махадеван Д., Фукс Д. и др. (Февраль 2005 г.). «Эффективность леналидомида при миелодиспластических синдромах». Медицинский журнал Новой Англии. 352 (6): 549–57. Дои:10.1056 / NEJMoa041668. PMID  15703420.
  16. ^ Список AF (август 2005 г.). «Новые данные о IMiD в лечении миелодиспластических синдромов (МДС)». Семинары по онкологии. 32 (4 Приложение 5): S31-5. Дои:10.1053 / j.seminoncol.2005.06.020. PMID  16085015.
  17. ^ Список А, Девальд Дж., Беннетт Дж., Джагунидис А., Раза А, Фельдман Э. и др. (Октябрь 2006 г.). «Леналидомид при миелодиспластическом синдроме с делецией хромосомы 5q». Медицинский журнал Новой Англии. 355 (14): 1456–65. Дои:10.1056 / NEJMoa061292. PMID  17021321.
  18. ^ «Ревлимид одобрен в Европе для использования при миелодиспластических синдромах». Маяк MDS. Получено 17 июн 2013.
  19. ^ «Ревлимид и амилоидоз AL» (PDF). MyelomaUK. Получено 3 октября 2020.
  20. ^ Рао К.В. (сентябрь 2007 г.). «Леналидомид в лечении множественной миеломы». Американский журнал фармации системы здравоохранения. 64 (17): 1799–807. Дои:10.2146 / ajhp070029. PMID  17724360.
  21. ^ "Revlimid Сводка характеристик продукта. Приложение I" (PDF). Европейское агентство по лекарствам. 2012. с. 6.
  22. ^ Несс, Стейси (13 марта 2014 г.). «Новые специальные препараты». Аптека Таймс. Получено 5 ноября 2015.
  23. ^ Беннетт К.Л., Анджелотта С., Ярнольд ПР, Эвенс А.М., Зондер Дж. А., Райш Д. В., Ричардсон П. (декабрь 2006 г.). «Тромбоэмболия, связанная с талидомидом и леналидомидом, у онкологических больных». JAMA. 296 (21): 2558–60. Дои:10.1001 / jama.296.21.2558-c. PMID  17148721.
  24. ^ «Возможные сигналы о серьезных рисках / новая информация о безопасности, выявленная в Системе сообщений о нежелательных явлениях (AERS) в период с января по март 2008 г.». Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Март 2008. Архивировано с оригинал 19 апреля 2014 г.. Получено 16 декабря 2019.
  25. ^ а б Бадрос А.З. (май 2012 г.). «Леналидомид при миеломе - друг, требующий особого ухода». Медицинский журнал Новой Англии. 366 (19): 1836–8. Дои:10.1056 / NEJMe1202819. PMID  22571206.
  26. ^ «Сообщение FDA по безопасности лекарств: постоянный обзор безопасности ревлимида (леналидомида) и возможный повышенный риск развития новых злокачественных новообразований». Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Апрель 2011 г.
  27. ^ Валлет С., Палумбо А., Радже Н., Боккадоро М., Андерсон К.С. (июль 2008 г.). «Талидомид и леналидомид: потенциальные комбинации лекарственных средств на основе механизма». Лейкемия и лимфома. 49 (7): 1238–45. Дои:10.1080/10428190802005191. PMID  18452080. S2CID  43350339.
  28. ^ Zhu YX, Braggio E, Shi CX, Bruins LA, Schmidt JE, Van Wier S и др. (Ноябрь 2011 г.). «Экспрессия цереблона необходима для антимиеломной активности леналидомида и помалидомида». Кровь. 118 (18): 4771–9. Дои:10.1182 / кровь-2011-05-356063. ЧВК  3208291. PMID  21860026.
  29. ^ Стюарт АК (январь 2014 г.). «Медицина. Как талидомид действует против рака». Наука. 343 (6168): 256–7. Дои:10.1126 / science.1249543. ЧВК  4084783. PMID  24436409.
  30. ^ «10 самых продаваемых противоопухолевых препаратов 2018 года». Новости генной инженерии и биотехнологии. 22 апреля 2019 г.. Получено 25 апреля 2019.
  31. ^ «Revlimid отвергнут NICE для использования при редком раке крови. Проект руководства Watchdog не рекомендует препарат Celgene для использования в NHS в Англии и Уэльсе». Новости фармацевтики. 11 июля 2013 г.. Получено 5 ноября 2015.
  32. ^ «Фаза II исследования леналидомида для лечения рецидивирующей или рефрактерной лимфомы Ходжкина». ClinicalTrials.gov. Национальные институты здоровья США. Февраль 2009 г.
  33. ^ «276 текущих клинических испытаний по всему миру, как набранных, так и полностью вовлеченных, по состоянию на 27 февраля 2009 г.». ClinicalTrials.gov. Национальные институты здоровья США. Февраль 2009 г.
  34. ^ «Celgene прекращает фазу 3 исследования Revlimid после« дисбаланса »смертей». Nasdaq. 18 июля 2013 г.

внешняя ссылка

  • «Леналидомид». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.