Биодоступность - Bioavailability - Wikipedia

В фармакология, биодоступность (BA или F) является подкатегорией поглощение и - доля (%) введенного препарат, средство, медикамент что достигает Систематическая циркуляция.^[1]

По определению, когда вводят лекарство внутривенно, его биодоступность составляет 100%.^[2][3] Однако, когда лекарство вводится через маршруты кроме внутривенного, его биодоступность обычно составляет^[TH] ниже, чем при внутривенном введении из-за абсорбции кишечного эндотелия и метаболизм первого прохождения. Таким образом, математически биодоступность равна отношению сравнения площадь под кривой концентрации лекарственного средства в плазме в зависимости от времени (AUC) для внесосудистого препарата к AUC для внутрисосудистого препарата.^[4] AUC используется, потому что AUC пропорциональна дозе, попавшей в системный кровоток.^[5]

Биодоступность лекарства - это Средняя стоимость; принять изменчивость населения в учетную запись, диапазон отклонения показан как ±.^[4] Чтобы гарантировать, что принимающий лекарство, который имеет плохую абсорбцию, получил надлежащую дозу, нижнее значение диапазона отклонения используется для представления реальной биодоступности и для расчета дозы лекарства, необходимой принимающему лекарство для достижения системных концентраций, аналогичных внутривенному составу.^[4] Для дозирования, не зная скорости абсорбции у принимающего лекарство, используется нижнее значение диапазона отклонения, чтобы гарантировать предполагаемую эффективность, если только лекарство не связано с узким диапазоном терапевтическое окно.^[4]

За пищевые добавки, травы и другие питательные вещества, у которых путь введения почти всегда пероральный, биодоступность обычно обозначает просто количество или часть принятой дозы, которая абсорбируется.^[6][7][8]

Определения

В фармакологии

В фармакологии биодоступность - это измерение скорости и степени, в которой лекарство достигает места действия.^[9]Обозначается буквой ж (или, если выражено в процентах, на F).

В диетологии

В науках о питании, которые охватывают потребление питательных веществ и немедикаментозных диетических ингредиентов, концепции биодоступности не хватает четко определенных стандартов, связанных с фармацевтической промышленностью. Фармакологическое определение не может применяться к этим веществам, потому что использование и абсорбция являются функцией статуса питания и физиологического состояния субъекта.^[10] что приводит к еще большим различиям от человека к человеку (индивидуальные различия). Следовательно, биодоступность пищевых добавок можно определить как долю вводимого вещества, способную абсорбироваться и доступную для использования или хранения.^[11]

В обоих фармакология и науки о питании, биодоступность измеряется путем расчета площадь под кривой (AUC) временного профиля концентрации лекарственного средства.

В науках об окружающей среде или естественных науках

Биодоступность - это мера, с помощью которой различные вещества из окружающей среды могут проникать в живые организмы. Обычно он является ограничивающим фактором при выращивании сельскохозяйственных культур (из-за ограничения растворимости или поглощения питательных веществ растений коллоидами почвы) и при удалении токсичных веществ из пищевой цепи микроорганизмами (из-за сорбции или распределения других разлагаемых веществ в недоступные фазы в среде). Примечательным примером для сельского хозяйства является дефицит фосфора в растениях, вызванный осаждением фосфатов железа и алюминия при низких концентрациях. pH почвы и осаждение фосфатами кальция при высоком pH почвы.^[12] Токсичные материалы в почве, такие как свинец из краски, могут быть недоступны для животных, глотающих зараженную почву, из-за избытка фосфорных удобрений.^[13] Органические загрязнители, такие как растворители или пестициды^[14] могут быть недоступны для микроорганизмов и, таким образом, сохраняться в окружающей среде, когда они адсорбируются минералами почвы^[15] или разделение на гидрофобные органические вещества.^[16]

Абсолютная биодоступность

Абсолютная биодоступность - это соотношение площадей под кривыми. IV, внутривенно; ПО, устный маршрут. C - концентрация в плазме (условные единицы).

Абсолютная биодоступность сравнивает биодоступность активного лекарственного средства в системном кровотоке после не-внутривенный администрация (т.е. после устный, буккальный, глазной, назальный, ректальный, трансдермальный, подкожный, или же сублингвальный введение), с биодоступностью того же препарата после внутривенного введения. Это доля лекарства, абсорбированная при не внутривенном введении, по сравнению с соответствующим внутривенным введением того же лекарства. Сравнение должно быть нормализовано по дозам (например, учитывать разные дозы или различный вес субъектов); следовательно, поглощенное количество корректируется путем деления соответствующей введенной дозы.

В фармакологии для определения абсолютной биодоступности лекарственного средства фармакокинетический необходимо провести исследование, чтобы получить концентрация препарата в плазме в зависимости от времени график для препарата после внутривенного (в / в) и внесосудистого (не внутривенного, т.е. перорального) введения. Абсолютная биодоступность - это площадь под кривой с поправкой на дозу (AUC) не внутривенное, разделенное на AUC внутривенный. Формула для расчета абсолютной биодоступности, F, лекарственного средства, вводимого перорально (перорально), приводится ниже (где D вводимая доза).

${\displaystyle F_{\mathrm {abs} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {po} }\cdot D_{\mathrm {iv} }}{AUC_{\mathrm {iv} }\cdot D_{\mathrm {po} }}}}$

Следовательно, препарат, вводимый внутривенно, будет иметь абсолютную биодоступность 100% (ж = 1), тогда как препараты, вводимые другими путями, обычно имеют абсолютную биодоступность меньше Если мы сравниваем две разные лекарственные формы, имеющие одинаковые активные ингредиенты, и сравниваем биодоступность двух лекарств, это называется сравнительной биодоступностью.^{[нужна цитата ]}

Хотя знание истинной степени системной абсорбции (называемой абсолютной биодоступностью), несомненно, полезно, на практике ее определяют не так часто, как можно подумать. Причина этого в том, что его оценка требует внутривенный справочник; то есть такой способ введения, который гарантирует, что все введенное лекарство достигнет системного кровообращения. Такие исследования сопряжены со значительными затратами, не последней из которых является необходимость проведения доклинических испытаний на токсичность для обеспечения адекватной безопасности, а также потенциальные проблемы из-за ограничений растворимости. Однако эти ограничения могут быть преодолены путем введения очень низкой дозы (обычно несколько микрограмм) меченый изотопом одновременно с терапевтической пероральной дозой, не меченной изотопами (внутривенная доза, меченная изотопом, достаточно низка, чтобы не нарушать системные концентрации лекарственного средства, достигаемые при пероральной дозе без метки). Затем внутривенные и пероральные концентрации можно деконволютировать в силу их различного изотопного состава и, таким образом, можно использовать для определения пероральной и внутривенной фармакокинетики при введении одной и той же дозы. Этот метод устраняет фармакокинетические проблемы с неэквивалентным клиренсом, а также позволяет вводить внутривенную дозу с минимумом токсикологии и рецептуры. Впервые этот метод был применен с использованием стабильных изотопов, таких как ¹³C и масс-спектрометрия для различения изотопов по разнице масс. В последнее время, ¹⁴Меченые C лекарственные средства вводятся внутривенно, и масс-спектрометрия с ускорителем (AMS) используется для измерения изотопно меченого лекарственного средства вместе с масс-спектрометрией для немеченого лекарства.^[17]

Не существует нормативных требований для определения внутривенной фармакокинетики или абсолютной биодоступности, однако регулирующие органы иногда запрашивают информацию об абсолютной биодоступности внесосудистого пути в случаях, когда биодоступность явно низкая или вариабельная, и существует доказанная взаимосвязь между фармакодинамика и фармакокинетика в терапевтических дозах. Во всех таких случаях для проведения исследования абсолютной биодоступности требуется введение препарата внутривенно.^[18]

Внутривенное введение разрабатываемого препарата может предоставить ценную информацию об основных фармакокинетических параметрах объем распространения (V) и оформление (CL).^[18]

Относительная биодоступность и биоэквивалентность

В фармакологии относительная биодоступность измеряет биодоступность (оценивается как AUC) препарата (А) определенного лекарственного средства по сравнению с другим препаратом (В) того же препарата, обычно установленного стандарта, или путем введения другим путем. Когда стандарт состоит из препарата, вводимого внутривенно, это называется абсолютной биодоступностью (см. над ).

${\displaystyle F_{\mathrm {rel} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {A} }\cdot D_{\mathrm {B} }}{AUC_{\mathrm {B} }\cdot D_{\mathrm {A} }}}}$

Относительная биодоступность - один из показателей, используемых для оценки биоэквивалентность (БЫТЬ) между двумя лекарственными препаратами. Для утверждения FDA производитель дженериков должен продемонстрировать, что 90% доверительный интервал для отношения средних ответов (обычно AUC и максимальная концентрация, C_{Максимум}) своего продукта на «фирменный препарат»^[OB] находится в пределах от 80% до 125%. Где AUC относится к концентрации препарата в крови с течением времени т = От 0 до т = ∞, C_{Максимум} относится к максимальной концентрации препарата в крови. Когда Т_{Максимум} дано, это относится ко времени, которое требуется лекарству, чтобы достичь C_{Максимум}.

Хотя механизмы, с помощью которых состав влияет на биодоступность и биоэквивалентность, были широко изучены в лекарствах, факторы состава, влияющие на биодоступность и биоэквивалентность пищевых добавок, в значительной степени неизвестны.^[19] В результате в науках о питании относительная биодоступность или биоэквивалентность является наиболее распространенной мерой биодоступности, сравнивая биодоступность одного препарата одного и того же диетического ингредиента с другим.

Факторы, влияющие на биодоступность

Абсолютная биодоступность лекарства при внесосудистом введении обычно меньше единицы (т. Е. F<100%). Различные физиологические факторы снижают доступность лекарств до их попадания в системный кровоток. Независимо от того, принимается ли лекарство с пищей или без нее, также будет влиять на абсорбцию, другие препараты, принимаемые одновременно, могут изменить абсорбцию и метаболизм первого прохождения, перистальтика кишечника изменяет растворение препарата и может влиять на степень химического разложения препарата микрофлорой кишечника. Заболевания, влияющие на метаболизм печени или функцию желудочно-кишечного тракта, также будут иметь влияние.

Другие факторы могут включать, но не ограничиваются:

• Физические свойства препарата (гидрофобность, pKa, растворимость )
• Состав препарата (немедленное высвобождение, используемые вспомогательные вещества, методы производства, модифицированный выпуск - отсроченный выпуск, расширенный выпуск, замедленный выпуск и т. Д.)
• Независимо от того, вводится ли состав с кормлением или постился государственный
• Скорость опорожнения желудка
• Циркадный различия
• Взаимодействие с другими лекарствами / продуктами:
  • Взаимодействие с другими лекарствами (например, антациды, алкоголь, никотин)
  • Взаимодействие с другими продуктами питания (например, грейпфрутовый сок, Помелло, клюквенный сок, брассика овощи
• Транспортеры: Субстрат излияние транспортеры (например, Р-гликопротеин )
• Здоровье желудочно-кишечный тракт
• Фермент индукция / ингибирование другими лекарствами / продуктами:
  • Ферментативная индукция (повышенная скорость метаболизма), например, Фенитоин побуждает CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, и CYP3A4
  • Подавление ферментов (снижение скорости метаболизма), например, грейпфрутовый сок подавляет CYP3A → более высокие концентрации нифедипина
• Индивидуальные различия в метаболических различиях
  • Возраст: в целом препараты метаболизируются медленнее у плода, новорожденного и пожилого возраста.
  • Фенотипические различия, энтерогепатическое кровообращение, диета, пол
• Состояние болезни
  • Например., печеночный недостаточность, плохая почечный функция

Каждый из этих факторов может варьироваться от пациента к пациенту (индивидуальные вариации), а также у одного и того же пациента с течением времени (внутрииндивидуальные вариации). В клинические испытания, межличностные вариации являются критическим измерением, используемым для оценки различий в биодоступности от пациента к пациенту, чтобы гарантировать предсказуемость дозирования.

Биодоступность лекарств по сравнению с диетическими добавками

По сравнению с лекарствами существуют значительные различия в пищевых добавках, влияющих на оценку их биодоступности. Эти различия включают следующее: тот факт, что пищевые добавки обеспечивают переменные и часто качественные преимущества; неточности измерения усвоения питательных веществ; пищевые добавки употребляются для профилактики и улучшения самочувствия; пищевые добавки не имеют характерных кривые доза-реакция; и интервалы дозирования пищевых добавок, следовательно, не имеют решающего значения в отличие от лекарственной терапии.^[11]

Кроме того, отсутствие определенной методологии и правил, регулирующих потребление пищевых добавок, препятствует применению показателей биодоступности по сравнению с лекарствами. В клинических испытаниях пищевых добавок биодоступность в первую очередь сосредоточена на статистических описаниях средних или средних различий AUC между группами лечения, при этом часто не удается сравнить или обсудить их стандартные отклонения или межиндивидуальные вариации. Эта неудача оставляет открытым вопрос о том, сможет ли человек в группе испытать преимущества, описываемые сравнениями средней разницы. Кроме того, даже если бы этот вопрос обсуждался, было бы трудно передать значение этих межпредметных различий потребителям и / или их врачам.

Наука о питании: надежная и универсальная биодоступность

Одним из способов решения этой проблемы является определение «надежной биодоступности» как положительных результатов биодоступности (абсорбция, удовлетворяющая заранее определенному критерию), которые включают 84% субъектов исследования, а «универсальную биодоступность» - тех, которые включают 98% субъектов исследования. Эта надежная универсальная структура улучшит общение с врачами и потребителями, так что, если бы она была включена, например, на этикетках продуктов, они могли бы сделать осознанный выбор в отношении преимуществ рецептуры непосредственно для них. Кроме того, универсальная концепция надежности аналогична построению доверительных интервалов, которые статистики давно предлагают как одно из возможных решений для работы с небольшими выборками, нарушениями статистических предположений или большими стандартными отклонениями.^[20]

Смотрите также

• ADME-Tox
• Система классификации биофармацевтики
• Како-2
• Правило пяти Липинского

Примечания

^ TH: Одно из немногих исключений, когда показан препарат F более 100% теофиллин. При приеме внутрь в виде раствора F составляет 111%, так как препарат полностью всасывается и метаболизм первого прохождения в легких после внутривенного введения обходится.^[21]
^ OB: Ссылка на перечисленные лекарственные препараты (например, новаторские), а также на непатентованные лекарственные препараты, одобренные на основании Сокращенное заявление о новом лекарстве даны в FDA Оранжевая книга.

Рекомендации

1. Хеберт, Мэри Ф. (2013). «Влияние беременности на фармакокинетику лекарств матери». Клиническая фармакология при беременности. Эльзевир. С. 17–39. Дои:10.1016 / b978-0-12-386007-1.00003-9. ISBN  978-0-12-386007-1.
2. Гриффин, Дж. П. Учебник фармацевтической медицины (6-е изд.). Джерси: BMJ Books. ISBN  978-1-4051-8035-1.^{[страница нужна ]}
3. Флинн, Эдвард (2007). «Фармакокинетические параметры». xPharm: полный справочник по фармакологии. Эльзевир. С. 1–3. Дои:10.1016 / b978-008055232-3.60034-0. ISBN  978-0-08-055232-3.
4. Дэвис, Дженнифер Л. (2018). «Фармакологические принципы». Внутренняя медицина лошадей. Эльзевир. С. 79–137. Дои:10.1016 / b978-0-323-44329-6.00002-4. ISBN  978-0-323-44329-6.
5. Йохансон, Г. (2010). «Моделирование диспозиции». Комплексная токсикология. Эльзевир. С. 153–177. Дои:10.1016 / b978-0-08-046884-6.00108-1. ISBN  978-0-08-046884-6.
6. Хини, Роберт П. (2001). «Факторы, влияющие на измерение биодоступности, на примере кальция в качестве модели». Журнал питания. 131 (4): 1344С – 8С. Дои:10.1093 / jn / 131.4.1344S. PMID  11285351.
7. SANDSTEAD, HAROLD H .; AU, УИЛЬЯМ (2007). «Цинк ** Доктор Карл-Густав Элиндер был автором этой главы во 2-м издании Справочника по токсикологии металлов; его текст послужил руководством.». Справочник по токсикологии металлов. Эльзевир. С. 925–947. Дои:10.1016 / b978-012369413-3 / 50102-6. ISBN  978-0-12-369413-3. Биодоступность - главный фактор, влияющий на пищевые потребности (Sandstrom, 1997). Пища из плоти способствует биодоступности, хотя неперевариваемые Zn-связывающие лиганды снижают биодоступность (Mills, 1985).
8. Solomons, N.W. (2003). «ЦИНК | Физиология». Энциклопедия пищевых наук и питания. Эльзевир. С. 6272–6277. Дои:10.1016 / b0-12-227055-x / 01309-2. ISBN  978-0-12-227055-0. Биодоступность строго относится как к поглощению, так и к метаболическому использованию питательного вещества.
9. Шаргель, Л .; Ю., А. Б. (1999). Прикладная биофармацевтика и фармакокинетика (4-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. ISBN  978-0-8385-0278-5.^{[страница нужна ]}
10. Хини, Роберт П. (2001). «Факторы, влияющие на измерение биодоступности, на примере кальция в качестве модели». Журнал питания. 131 (4 Прил.): 1344–1348S. Дои:10.1093 / jn / 131.4.1344S. PMID  11285351.
11. Шринивасан, В. Срини (2001). «Биодоступность питательных веществ: практический подход к демонстрации in vitro доступности питательных веществ в поливитаминно-минеральных комбинированных продуктах». Журнал питания. 131 (4 Прил.): 1349–1350S. Дои:10.1093 / jn / 131.4.1349S. PMID  11285352.
12. Хинзингер, Филипп (2001). «Биодоступность почвенного неорганического фосфора в ризосфере под влиянием химических изменений, вызванных корнями: обзор». Растение и почва. 237 (2): 173–195. Дои:10.1023 / А: 1013351617532. S2CID  8562338.
13. Ма, Ци-Инь; Traina, Samuel J .; Логан, Терри Дж .; Райан, Джеймс А. (1993). «Иммобилизация свинца in situ апатитом». Экологические науки и технологии. 27 (9): 1803–1810. Дои:10.1021 / es00046a007.
14. Sims, G.K .; Радосевич, М .; Он, X.-T .; Трэйна, С. Дж. (1991). «Влияние сорбции на биодоступность пестицидов». В Беттс, У. Б. (ред.). Биоразложение природных и синтетических материалов. Лондон: Спрингер. С. 119–137.
15. О'Лафлин, Эдвард Дж .; Traina, Samuel J .; Симс, Джеральд К. (2000). «Влияние сорбции на биодеградацию 2-метилпиридина в водных суспензиях эталонных глинистых минералов». Экологическая токсикология и химия. 19 (9): 2168–2174. Дои:10.1002 / и др. 5620190904.
16. Симс, Джеральд К .; Каплс, Элисон М. (1999). «Факторы, контролирующие деградацию пестицидов в почве». Наука о пестицидах. 55 (5): 598–601. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-9063 (199905) 55: 5 <598 :: AID-PS962> 3.0.CO; 2-N.
17. Лаппин, Грэм; Роуленд, Малькольм; Гарнер, Р. Колин (2006). «Использование изотопов в определении абсолютной биодоступности лекарств для человека». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 2 (3): 419–427. Дои:10.1517/17425255.2.3.419. PMID  16863443. S2CID  2383402.
18. Лаппин, Грэм; Стивенс, Ллойд (2008). «Биомедицинская масс-спектрометрия с ускорителем: последние применения в метаболизме и фармакокинетике». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 4 (8): 1021–1033. Дои:10.1517/17425255.4.8.1021. PMID  18680438. S2CID  95122610.
19. Хоаг, Стивен У .; Хуссейн, Аджаз С. (2001). «Влияние состава на биодоступность: резюме обсуждения на семинаре». Журнал питания. 131 (4 Прил.): 1389–1391S. Дои:10.1093 / jn / 131.4.1389S. PMID  11285360.
20. Каган, Даниил; Мадхави, Доддабеле; Банк, Джинни; Лахлан, Кеннет (2010). "'Заявления об универсальной и надежной биодоступности: критерии, которые могут повысить уверенность врачей в пищевых добавках " (PDF). Журнал натуральной медицины. 2 (1): 1–5. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-03-13. Получено 2013-02-06.
21. Schuppan, D .; Molz, K. H .; Staib, A.H .; Ритброк, Н. (1981). «Биодоступность теофиллина из состава аминофиллина с замедленным высвобождением (таблетки эуфиллина ретард) - уровни в плазме после однократного или многократного приема внутрь». Международный журнал клинической фармакологии, терапии и токсикологии. 19 (5): 223–227. PMID  7251238.

Источники

• Роуленд, Малькольм; Тозер, Н. (2010). Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика: концепции и применение (4-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-0-7817-5009-7.
• Веллинг, Питер Дж .; Tse, Francis L.S .; Дигхе, Шрикант В. (1991). Фармацевтическая биоэквивалентность. Лекарства и фармацевтические науки. 48. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN  978-0-8247-8484-3.
• Хаушке, Дитер; Стейнийанс, Фолькер; Пижо, Ирис (2007). «Метрики для характеристики профилей концентрация-время в исследованиях биоэквивалентности при однократном и многократном введении». Исследования биоэквивалентности при разработке лекарств: методы и применение. Статистика на практике. Чичестер, Великобритания: Джон Уайли и сыновья. С. 17–36. ISBN  978-0-470-09475-4. Получено 21 апреля 2011.
• Чоу, Шейн-Чунг; Лю, Дженпей (15 октября 2008 г.). Дизайн и анализ исследований биодоступности и биоэквивалентности. Серия биостатистики. 27 (3-е изд.). FL: CRC Press. ISBN  978-1-58488-668-6.

внешняя ссылка

• Пути приема лекарств
• Биодоступность лекарств