Эффективность лиганда - Ligand efficiency

Эффективность лиганда это измерение энергия связи на атом лиганд со своим связывающим партнером, таким как рецептор или фермент.[1]

Эффективность лиганда используется в открытие лекарств исследовательские программы, чтобы помочь сузить фокус на соединения свинца с оптимальным сочетанием физико-химических свойств и фармакологических свойств.[2]

Математически эффективность лиганда (LE) можно определить как отношение Свободная энергия Гиббса (ΔG) к количеству неводородных атомов соединения:

LE = (ΔG) / N

где ΔG = -RTlnKя и N - количество неводородных атомов.[3] Его можно преобразовать в уравнение:[4]

LE = 1,4 (-бревноIC50) / N

Прочие показатели

Некоторые предлагают[2] что лучшими показателями эффективности лиганда являются индекс эффективности в процентах / эффективности (PEI), индекс эффективности связывания (BEI) и индекс эффективности поверхностного связывания (SEI), потому что их легче вычислить и учесть различия между элементами в разных строках таблицы. периодическая таблица. Важно отметить, что PEI является относительной мерой для сравнения соединений, испытанных в одних и тех же условиях (например, одноточечный анализ), и не сопоставимы при различных концентрациях ингибитора. Также для BEI и SEI необходимо использовать аналогичные измерения (например, всегда использовать pKя).

PEI = (% ингибирования при данной концентрации соединения в виде фракции: 0–1,0) / (молекулярная масса, кДа)
BEI = (pKя, pKd, или pIC50) / (молекулярная масса, кДа)
SEI = (pKя, pKd, или pIC50) / (ПСА / 100 Å)

где pKя, pKd и pIC50 определяется как -log (Kя), -log (Kd) или -log (IC50), соответственно. Kя и IC50 в Молл.

Авторы предлагают построить соединения SEI и BEI на плоскости и оптимизировать соединения по диагонали и таким образом оптимизировать как SEI, так и BEI, которые включают эффективность, молекулярную массу и PSA.[2]

Есть и другие показатели, которые могут быть полезны во время нажмите, чтобы привести оптимизацию: групповая эффективность (GE), липофильная эффективность / липофильная эффективность лиганда (LipE / LLE), индекс липофильности лиганда (LLEВ) липофильность, зависящая от эффективности лиганда (LELP), эффективность лиганда по шкале соответствия качества (LE_scale), эффективность лиганда, не зависящая от размера (SILE).[4]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ И. Д. Кунц; К. Чен; К. А. Шарп; Коллман П.А. (1999). «Максимальное сродство лигандов». Proc Natl Acad Sci U S A. 96 (18): 9997–10002. Bibcode:1999PNAS ... 96.9997K. Дои:10.1073 / пнас.96.18.9997. ЧВК  17830. PMID  10468550.
  2. ^ а б c Abadzapatero, C; Мец, Дж (2005). «Индексы эффективности лигандов как ориентиры для открытия лекарств». Открытие наркотиков сегодня. 10 (7): 464–469. Дои:10.1016 / S1359-6446 (05) 03386-6. PMID  15809192.
  3. ^ Хопкинс, Эндрю Л .; Жених, Колин Р .; Алекс, Александр (2004). «Эффективность лиганда: полезный показатель для выбора отведений». Открытие наркотиков сегодня. 9 (10): 430–431. Дои:10.1016 / S1359-6446 (04) 03069-7. PMID  15109945.
  4. ^ а б Шульц, Майкл Д. (2013). «Установление ожиданий в области молекулярной оптимизации: сильные стороны и ограничения часто используемых композитных параметров». Письма по биоорганической и медицинской химии. 23 (21): 5980–91. Дои:10.1016 / j.bmcl.2013.08.029. PMID  24018190.