Хит, чтобы вести - Hit to lead

Хит, чтобы вести (H2L) также известен как ведущее поколение это этап в раннем открытие лекарств где малая молекула хиты из экран высокой пропускной способности (HTS) оцениваются и проходят ограниченную оптимизацию для выявления перспективных соединения свинца.^[1]^[2] Эти ведущие соединения подвергаются более обширной оптимизации на следующем этапе открытия лекарств, который называется оптимизация лидов (LO).^[3]^[4] Процесс открытия лекарств обычно следует по следующему пути, который включает стадию попадания в лид:

Проверка цели (ТВ) → Разработка анализов → Скрининг с высокой пропускной способностью (HTS) → Ударьте, чтобы вести (H2L) → Оптимизация лида (LO) → Доклиническая разработка → Клиническая разработка

Этап «попадание в лидеры» начинается с подтверждения и оценки результатов первоначального отбора, после чего следует синтез аналоги (хит-расширение). Обычно при первом просмотре отображается связывающее сродство для них биологическая мишень в микромолярном (10⁻⁶ молярная концентрация ) ассортимент. За счет ограниченной оптимизации H2L сродство попаданий часто улучшается на несколько порядков по отношению к наномолярному (10⁻⁹ М) диапазон. Хиты также проходят ограниченную оптимизацию для улучшения метаболический период полураспада так что соединения могут быть испытаны в животные модели болезни, а также для улучшения избирательность против других биологические мишени связывание, которое может привести к нежелательным побочным эффектам.

В среднем только одно из 5000 соединений, попадающих в открытие лекарств к стадии доклиническая разработка становится одобренным препаратом.^[5]

Подтверждение попадания

После того, как совпадения идентифицированы на экране с высокой пропускной способностью, совпадения подтверждаются и оцениваются с использованием следующих методов:

Подтверждающее тестирование: соединения, которые оказались активными в отношении выбранной мишени, повторно тестируются с использованием тех же условий анализа, что и во время HTS, чтобы убедиться, что активность воспроизводима.
Кривая доза-ответ: соединение тестируется в диапазоне концентраций для определения концентрации, которая приводит к половинному максимальному связыванию или активности (IC₅₀ или EC₅₀ значение соответственно).
Ортогональное тестирование: подтвержденные совпадения анализируются с использованием другого анализа, который обычно ближе к целевому физиологическому состоянию, или с использованием другой технологии.
Вторичный скрининг: подтвержденные совпадения проверяются с помощью функционального клеточного анализа для определения эффективность.
Синтетическая податливость: медицинские химики оценивают соединения в соответствии с осуществимостью их синтеза и другими параметрами, такими как масштабирование или стоимость товаров.
Биофизические испытания: ядерный магнитный резонанс (ЯМР), калориметрия изотермического титрования (ITC), динамическое рассеяние света (DLS), поверхностный плазмонный резонанс (SPR), двойная поляризационная интерферометрия (DPI), микромасштабный термофорез (MST) обычно используются для оценки того, эффективно ли соединение связывается с мишенью, кинетика, термодинамика, и стехиометрия привязки, любые связанные конформационное изменение и исключить беспорядочную привязку.
Ранжирование попаданий и кластеризация: подтвержденные хитовые соединения затем ранжируются согласно различным экспериментам по подтверждению попаданий.
Свобода действовать оценка: хитовые структуры проверяются в специализированных базах данных на предмет патентоспособности.^[6]

Хитовое расширение

После подтверждения попадания будут выбраны несколько составных кластеров в соответствии с их характеристиками в ранее определенных тестах. Идеальный составной кластер будет содержать элементы, которые обладают:

высоко близость по направлению к цели (менее 1 мкМ)
избирательность по сравнению с другими целями
существенный эффективность в клеточном анализе
склонность к наркотикам (умеренный молекулярный вес и липофильность обычно оценивается как ClogP ). Аффинность, молекулярная масса и липофильность могут быть связаны одним параметром, таким как эффективность лиганда и липофильная эффективность.
от слабого до умеренного связывания с человеком сывороточный альбумин
низкий уровень помех P450 ферменты и Р-гликопротеины
низкий цитотоксичность
метаболическая стабильность
высокая проницаемость клеточной мембраны
высокая растворимость в воде (более 10 мкМ)
химическая стабильность
синтетическая податливость
патентоспособность

Команда проекта обычно выбирает от трех до шести составных серий для дальнейшего изучения. Следующий шаг позволит испытать аналогичные соединения для определения количественная взаимосвязь структура-активность (QSAR). Аналоги можно быстро выбрать из внутренней библиотеки или приобрести из коммерческих источников («SAR по каталогу» или «SAR по покупке»). Химики-медики также начнут синтезировать родственные соединения, используя различные методы, такие как комбинаторная химия, высокопроизводительная химия или более классическая органическая химия синтез.

Фаза оптимизации лида

Цель этого этапа открытия лекарств - синтезировать соединения свинца, новые аналоги с улучшенной эффективностью, сниженной нецелевой активностью и физико-химическими / метаболическими свойствами, позволяющими предположить разумные in vivo фармакокинетика. Эта оптимизация достигается за счет химической модификации структуры попадания, при этом модификации выбираются с использованием знаний взаимосвязь структура – деятельность (SAR), а также структурное проектирование, если доступна структурная информация о цели.

Оптимизация отведений связана с экспериментальным тестированием и подтверждением соединения на основе моделей эффективности на животных и ADMET (in vitro и на месте) инструменты, за которыми могут следовать идентификация цели и проверка цели.

Смотрите также

использованная литература

^ Депре-Пулен Р., Депре Б. (2004). «Факты, цифры и тенденции в лидогенерации». Актуальные темы медицинской химии. 4 (6): 569–80. Дои:10.2174/1568026043451168. PMID 14965294.
^ Фрубер М, Наржес Ф, Стил Дж (2013). «Ведущее поколение». В Дэвис А., Уорд С.Е. (ред.). Справочник по медицинской химии: принципы и практика. РСК Книги. С. 505–528. ISBN 978-1849736251.
^ Кесеру GM, Макара GM (август 2006 г.). «Обнаружение попаданий и подходы к поиску потенциальных клиентов». Открытие наркотиков сегодня. 11 (15–16): 741–8. Дои:10.1016 / j.drudis.2006.06.016. PMID 16846802.
^ Bleicher KH, Böhm HJ, Müller K, Alanine AI (май 2003 г.). «Хит и лидогенерация: за пределами высокопроизводительного скрининга». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 2 (5): 369–78. Дои:10.1038 / nrd1086. PMID 12750740. S2CID 4859609.
^ Иезекииль Дж. Эмануэль. «Решение проблемы цен на лекарства». Газета "Нью-Йорк Таймс. В среднем только одно из 5000 соединений, обнаруженных фармацевтическими компаниями и прошедших доклинические испытания, становится одобренным лекарством. Из лекарств, начатых в клинических испытаниях на людях, только 10 процентов безопасны для F.D.A. одобрение. ...
^ Кокбейн Дж (2007). «Права интеллектуальной собственности и патенты». В Triggle JB, Тейлор DJ (ред.). Комплексная лекарственная химия. 1 (2-е изд.). Амстердам: Эльзевир. С. 779–815. Дои:10.1016 / B0-08-045044-X / 00031-6. ISBN 978-0-08-045044-5.

[pmid14965294-1] Депре-Пулен Р., Депре Б. (2004). «Факты, цифры и тенденции в лидогенерации». Актуальные темы медицинской химии. 4 (6): 569–80. Дои:10.2174/1568026043451168. PMID 14965294.

[2] Фрубер М, Наржес Ф, Стил Дж (2013). «Ведущее поколение». В Дэвис А., Уорд С.Е. (ред.). Справочник по медицинской химии: принципы и практика. РСК Книги. С. 505–528. ISBN 978-1849736251.

[pmid16846802-3] Кесеру GM, Макара GM (август 2006 г.). «Обнаружение попаданий и подходы к поиску потенциальных клиентов». Открытие наркотиков сегодня. 11 (15–16): 741–8. Дои:10.1016 / j.drudis.2006.06.016. PMID 16846802.

[pmid12750740-4] Bleicher KH, Böhm HJ, Müller K, Alanine AI (май 2003 г.). «Хит и лидогенерация: за пределами высокопроизводительного скрининга». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 2 (5): 369–78. Дои:10.1038 / nrd1086. PMID 12750740. S2CID 4859609.

[5] Иезекииль Дж. Эмануэль. «Решение проблемы цен на лекарства». Газета "Нью-Йорк Таймс. В среднем только одно из 5000 соединений, обнаруженных фармацевтическими компаниями и прошедших доклинические испытания, становится одобренным лекарством. Из лекарств, начатых в клинических испытаниях на людях, только 10 процентов безопасны для F.D.A. одобрение. ...

[Cockbain_2007-6] Кокбейн Дж (2007). «Права интеллектуальной собственности и патенты». В Triggle JB, Тейлор DJ (ред.). Комплексная лекарственная химия. 1 (2-е изд.). Амстердам: Эльзевир. С. 779–815. Дои:10.1016 / B0-08-045044-X / 00031-6. ISBN 978-0-08-045044-5.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]