Открытие и разработка блокаторов рецепторов ангиотензина - Discovery and development of angiotensin receptor blockers

В блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), также называемые антагонистами рецепторов ангиотензина (AT1) или сартанами, представляют собой группу антигипертензивный препараты, которые действуют, блокируя эффекты гормон ангиотензин II (Ang II) в теле, тем самым снижая артериальное давление. Их структура аналогична Ang II, и они связываются с Рецепторы Ang II в качестве ингибиторов, например [T24 от Rhys Healthcare].

БРА - широко используемые сегодня препараты в клинических условиях, их основная показания от легкой до умеренной гипертония, хроническая сердечная недостаточность, вторичный Инсульт профилактика и диабетическая нефропатия.[1]

Открытие и разработка ARB - наглядный пример современного рациональный дизайн лекарств и как дизайн можно использовать для получения дополнительных знаний физиологический системы, в данном случае характеристика подтипов рецепторов Ang II.[2]

История

В 1898 г. физиолог Роберт Тигерстедт и его ученик Пер Бергман экспериментировал с кроликами, вводя им экстракты почек. Их результаты показали, что почки производят белок, которые они назвали ренин, что вызвало повышение артериального давления. В 1930-х годах Голдблатт проводил эксперименты, в которых он ограничивал почечный кровоток у собак; он нашел ишемический почки действительно выделяли химическое вещество, которое вызывало вазоконстрикция. В 1939 году было обнаружено, что ренин не вызывает повышения артериального давления, но является фермент которые катализируют образование веществ, которые были ответственны, а именно, ангиотензин I (Ang I) и Ang II.[3]

В 1970-х годах ученые впервые заметили, что Ang II наносит вред сердцу и почкам, а у людей с высоким уровнем активности ренина в плазма подвергались повышенному риску инфаркт миокарда и инсульт.[4]С введением ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в конце 1970-х было подтверждено, что Ang II играет важную роль в регуляции артериального давления и электролит и баланс жидкости.[5]

До этого были предприняты попытки разработать полезные антагонисты рецептора Ang II, и первоначально основное внимание уделялось ангиотензину. пептид аналоги. Сараласин и другие аналоги Ang II были мощными блокаторами рецепторов Ang II, но главной проблемой было отсутствие пероральных биодоступность.[2]

В начале 1980-х было отмечено, что ряд имидазол-5-уксусная кислота производные снижение реакции артериального давления на Ang II у крыс. Позднее было обнаружено, что два соединения, S-8307 и S-8308, являются высокоспецифичными и многообещающими непептидными антагонистами рецептора Ang II, но с использованием молекулярное моделирование было видно, что их структуры должны будут имитировать более внимательно фармакофор Анг II. Были внесены структурные изменения, и перорально активный, мощный и селективный непептид AT1 блокатор рецепторов лозартан был развит. В 1995 г. лозартан был одобрен для клинического применения в США, и с тех пор было одобрено шесть дополнительных БРА.[6] Эти препараты известны своим отличным побочные эффекты профили, которые клинические испытания оказались похожими на плацебо.[7]

Рецептор ангиотензина II

Действия Ang II опосредуются рецепторами ангиотензина, В1 и В2. Эти рецепторы являются членами G-белковые рецепторы семья, которой семь трансмембранный спирали, связанных перестановкой внеклеточный и внутриклеточный петли.[8][9]

Каждый Рецептор, связанный с G-белком пары к конкретному G-белок что приводит к активации специальной эффекторной системы. В1 рецепторы, например, в первую очередь связаны через Gв / 11 группа G-белки.[9]
Были описаны еще два рецептора ангиотензина, AT3 и AT4, но их роль до сих пор неизвестна.[10]

Распространение в организме

В1 рецепторы в основном находятся в сердце, надпочечники, мозг, печень и почки.[10][11] Их основная роль - регулировать кровяное давление, а также баланс жидкости и электролитов.
В2 рецепторы сильно выражены в развивающихся плод но они быстро уменьшаются после рождения.[10] У взрослого человека AT2 рецепторы присутствуют только на низких уровнях и в основном обнаруживаются в сердце, надпочечниках, матке, яичниках, почках и головном мозге.[4][11]

Функции

Большинство известных действий Ang II опосредовано через AT1 рецепторы, например вазоконстрикция, альдостерон выпуск, почечный реабсорбция натрия и вазопрессин секреция. AT2 рецептор также принимает участие в регуляции артериального давления и почечный функция, но посредник антагонистический эффекты по сравнению с AT1 рецептор.[8][10][11][12]

Карманы для переплета

Рис. 1. Связывание с рецептором лозартана.

Ang II связывается с AT1 рецепторы через различные участок связывания.[1] Первичный сайт связывания находится во внеклеточной области AT1 рецептор, где Ang II взаимодействует с остатками в N-конец АТ1 рецептор и его первая и третья внеклеточные петли. Трансмембранные спирали также способствуют связыванию через C-терминал карбоксил группа, которая взаимодействует с Lys199 в верхней части спирали 5 рецептора; подробности см. на рисунке 1.[8]
В ионный мостик сформированный между Lys199 и концевую карбоксильную группу Phe8 остаток Ang II, скорее всего, стабилизирован Trp253 остаток. Кроме того, Phe259 и Жерех263 в трансмембранной спирали 6 и Lys102 и Сер105 во внешней области трансмембранной спирали 3 также участвуют в связывании Ang II. Эта область, возможно, может участвовать в стабилизации ратификации рецептора и в формировании внутримембранного связывающего кармана.[8][13]

Механизм действия

Рис. 2. Ренин-ангиотензиновый путь.

Артериальное давление, жидкость и электролит гомеостаз регулируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система.[1]Ренин, фермент, выделяемый почками, превращает неактивный белок плазмы ангиотензиноген в ангиотензин I (Ang I). Затем Ang I преобразуется в Ang II с помощью фермент, превращающий ангиотензин (ACE), см. Фигуру 2. Ang II в плазме затем связывается с AT-рецепторами.[6]

АРБ блокируют последнюю часть ренин-ангиотензиновый путь и заблокировать путь более конкретно, чем Ингибиторы АПФ.[1]

AT1 рецептор опосредует Ang II для увеличения сердечная сократимость, реабсорбция натрия и сужение сосудов, что приводит к повышению артериального давления. Блокируя АТ1 рецепторы, БРА приводят к снижению артериального давления.[14]

Непреодолимое торможение АТ1 рецептор достигается, когда максимальный ответ Ang II не может быть восстановлен в присутствии ARB, независимо от того, насколько высок концентрация Ang II есть.[6]Блокаторы рецептора ангиотензина могут ингибировать рецептор конкурентным преодолимым, конкурентным непреодолимым или неконкурентным образом, в зависимости от скорости, с которой они диссоциируют от рецептора.[1]

Открытие и разработка лекарств

Рис 3. Разработка лекарственного препарата БРА

Развитие от саралазина до лозартана и эпросартана

Для простого обзора разработки ARB см. Рисунок 3.

Потому что Сараласин, первый Антагонист Ang II, и разработка первых Ингибитор АПФ каптоприл, было общепризнано, что антагонисты рецептора Ang II могут быть многообещающими как эффективные антигипертензивный агенты.[2][7]

Саралазин был разработан в начале 1970-х годов и представляет собой октапептидный аналог Ang II, в котором аминокислоты Жерех1, Иль5 и Phe8 были заменены на Сер1, Вал5 и Ала8, соответственно.[7] Сараласин перорально не принимал биодоступный, имел непродолжительное действие и показывал частичный агонист активности, и поэтому он не подходит в качестве лекарственного средства.[2]

Таким образом, целью было разработать непептидное вещество меньшего размера с аналогичными характеристиками ингибирования и связывания. В это время группа в DuPont уже начал скрининг непептидных миметиков Ang II с использованием существующих веществ из химических библиотек.[2]

Исследователи в Такеда открыл в 1982 г. слабые непептидные антагонисты Ang II S-8307 и S-8308 из группы 1-бензилимидазол Производные -5-уксусной кислоты.[7] S-8307 и S-8308 имеют умеренную потенция, короткая продолжительность действия и ограниченная биодоступность при приеме внутрь, однако они являются селективными и конкурентными AT1 антагонисты рецепторов без частичной агонистической активности.[1] Группа из DuPont предположила, что отведения Ang II и Takeda связаны с одним и тем же рецепторным сайтом.[7] Эти два вещества послужили ведущими соединениями для дальнейшей оптимизации АТ.1 блокаторы рецепторов.[1]

С помощью ядерный магнитный резонанс Изучая пространственную структуру Ang II, ученые DuPont обнаружили, что структуры Takeda должны быть увеличены в определенном месте, чтобы они больше походили на гораздо больший пептид Ang II.[2] Компьютерное моделирование использовалось для сравнения S-8308 и S-8307 с Ang II, и было замечено, что Ang II содержит два кислый остатки около NH2 конечная остановка. Эти группы не были скопированы лидерами Такэда, и поэтому была выдвинута гипотеза, что кислотные функциональные группы пришлось бы добавить к соединениям.
4-карбоксипроизводное EXP-6155 обладало связывающей активностью, которая была в десять раз выше, чем у S-8308, что еще больше усиливало эту активность. гипотеза.[7]

Путем замены 4-карбокси-группы на 2-карбоксибензамидогруппу было синтезировано соединение EXP-6803. Он имел сильно увеличенную аффинность связывания, но был активен только при введении внутривенно.

Замена 2-карбоксибензамидогруппы на 2-карбокси-фенил -группа создала липофильный бифенил -содержащий EXP-7711, который проявлял хорошую пероральную активность, но немного меньшее сродство к AT1 рецептор.[1]

Тогда полярный карбоксильная группа была заменена на более липофильную тетразол группы для дальнейшего увеличения пероральной биодоступности и продолжительности действия, и полученное таким образом соединение было названо лозартаном. Эта разработка произошла в 1986 году, и лозартан стал первым успешным Антагонист Ang II препарат, одобренный в качестве такового в Соединенных Штатах в 1995 году и продаваемый Merck.[1][7]

Эта разработка была обширной программой, и, по оценкам, процесс от структур Такеда до конечного вещества, лозартана, занял более пятидесяти человеко-лет работы в области биологических испытаний и химических модификаций.[2] Это отличное вложение, учитывая, что недавнее исследование показало, что прием лозартана в Европейском союзе может снизить затраты на оказание медицинской помощи на 2,5 миллиарда евро за 3,5 года.[15]

Используя другой отвод, оптимизацию от S-8308, эпросартан был разработан СмитКлайн Бичем в 1992 году. Эпросартан не имеет бифенилметильной структуры, но для имитации С-концевого конца Ang II группа 5-уксусной кислоты была заменена на а-тиенилакриловая кислота и 4-карбокси-фрагмент.[7] Эпросартан - селективный, мощный и конкурентоспособный АТ.1 антагонист и его связывание с AT1 рецепторы быстрые, обратимые, насыщаемые и имеют высокое сродство.[1][4]

Переход от лозартана к другим препаратам

Лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан и олмесартан все содержат бифенил-метил группа.

Лозартан частично метаболизируется до 5-карбоновая кислота метаболит EXP 3174, который является более мощным AT1 антагонист рецептора, чем его родитель сложный[16]и был моделью для продолжающегося развития нескольких других ARB.[1]

Валсартан, кандесартан и ирбесартан были разработаны в 1990 году.

Валсартан, впервые представленный на рынке Новартис, негетероциклический ARB, в котором имидазол лозартана заменен на ацилированный аминокислота.[1]

Ирбесартан был разработан Санофи Исследования и более продолжительное действие, чем валсартан и лозартан, и у него есть имидазолиноновое кольцо, где карбонил группа функционирует как водородная связь акцептор вместо гидроксиметил группа в лозартане. Ирбесартан - неконкурентный ингибитор.[4]

Кандесартан цилексетил (TCV 116) представляет собой бензимидазол, разработанный в Takeda и являющийся сложный эфир карбонат пролекарство. В естественных условиях, он быстро превращается в более мощную соответствующую 7-карбоновую кислоту, кандесартан. При взаимодействии кандесартана с АТ1 рецептор карбоксильная группа бензимидазольного кольца играет важную роль. Кандесартан и его пролекарство обладают более сильным снижением артериального давления, чем EXP 3174 и лозартан.[1]

Телмисартан, который был открыт и разработан в 1991 г. Boehringer Ingelheim, имеет карбоновую кислоту в качестве бифенильной кислотной группы. У него самая длинная элиминация период полураспада БРА или около 24 часов.[4]

Олмесартан медоксомил был разработан Санкё в 1995 году и является новейшим БРА на рынке, поступившим в продажу в 2002 году. Это эфирное пролекарство, подобное кандесартану цилексетилу. In vivo пролекарство полностью и быстро гидролизованный в активную кислотную форму олмесартана (RNH-6270). Имеет гидроксиизопропил группа, связанная с имидазольным кольцом в дополнение к карбоксильной группе.[1]

Фармакофор и взаимосвязь структура-активность

Фармакофор
Есть три функциональные группы, которые являются наиболее важными частями для биологическая активность БРА, подробности см. на рисунке 1.
Первый - имидазольное кольцо, которое связывается с аминокислотами спирали 7 (Asn295). Вторая группа - это бифенилметильная группа, которая связывается с аминокислотами в обеих спиралях 6 и 7 (Phe301, Phe300, Trp253 и Его256). Третий - это тетразол группа, которая взаимодействует с аминокислотами по спиралям 4 и 5 (Arg167 и Lys199).
Группа тетразола была успешно заменена группой карбоновой кислоты, как в случае с телмисартаном.[1][7][8] [17]

Взаимосвязь структура-деятельность (SAR)
У большинства БРА одинаковые фармакофор так разница в их биохимический и физиологический эффекты в основном из-за различных заместители. Активность препарата зависит от его сродства к субстрат сайт и продолжительность его связывания с сайтом. липофильные заместители, такие как линейный алкил группа в положении 2 на имидазольном кольце вместе с бифенилметильной группой, ассоциируется с гидрофобный карманы рецептора. Кислотная группа, такая как тетразол, CO2H или NHSO2CF3 в положении 1 бифенилметильной группы будет связываться с базовый позиции в рецепторе и необходимы для сильного антагонистический Мероприятия.[18]
В валсартане имидазольное кольцо лозартана заменено ацилированной аминокислотой.[4]
Несколько заместителей были опробованы в положениях 4 и 5 имидазольного кольца. В хлор и гидроксиметильные группы, связанные с этими положениями в лозартане, вероятно, не имеют большого значения для связывания с рецептором, поскольку другие ARB не обладают этими функциональными группами и имеют сравнимую или лучшую аффинность связывания, чем лозартан. Ирбесартан имеет карбонильную группу в 5-положении, действующую как акцептор водородной связи вместо гидроксиметильной группы лозартана, что приводит к более длительному связыванию с рецептором.[1][4][18]
Структура эпросартана больше всего отличается от других ARB, обычная бифенилметильная группа заменена карбоксильной группой. бензил группа, которая более точно имитирует фенольный часть Тюр4 группа Ang II. Это изменение приводит к более сильному связыванию с рецептором, но биохимические и физиологические эффекты существенно не улучшаются.[1]
Телмисартан содержит карбоновую кислоту в положении 2 бифенилметильной группы и более эффективен, чем аналог тетразола.[1]
Сообщалось, что имидазолы которые имеют гидроксиметильные и карбоксильные группы в положениях 4 и 5, обладают сильной антагонистической активностью, вызванной водородная связь и гидрофильность гидроксиметильной группы.[18]
Также сообщалось, что гидроксильная группа в 4-положении имидазольного кольца играет важную роль в сродстве связывания и компенсирует недостаток липофильность объемной алкильной группы.[18]
Эти результаты показывают, что гидроксиалкильная группа среднего размера, такая как CHMeOH и CMe2ОН благоприятен для заместителя в 4-положении имидазольного кольца. Кроме того, ионизируемый группа благоприятна для сродства связывания.[18]

Кандесартан и олмесартан обладают наибольшим сродством к АТ.1 рецепторы, за которыми следуют ирбесартан и эпросартан. Валсартан, телмисартан и EXP 3174 имеют схожее сродство, которое примерно в десять раз меньше, чем у кандесартана. Лозартан имеет наименьшее сродство.[6] Близость АРБ к АТ2 рецептора обычно намного ниже (или примерно в 10 000 раз меньше), чем для AT1 подтип. Следовательно, они позволяют беспрепятственно стимулировать АТ.2 рецептор.[19]

Сравнение лекарств и фармакокинетика

Таблица 1: Сравнение ARB фармакокинетика
Препарат, средство, медикаментБиологический период полураспада [ч]Связывание с белками [%]Биодоступность [%]Почечный / печеночный оформление [%]Пищевой эффектСуточная доза [мг]
Лозартан298.73310/90Минимальный50-100
Опыт 31746-999.8-50/50--
Кандесартан9>991560/40Нет4-32
Валсартан6952530/7040-50% уменьшено на80-320
Ирбесартан11-1590-95701/99Нет150-300
Телмисартан24>9942-581/99Нет40-80
Эпросартан5981330/70Нет400-800
Олмесартан14-16>992940/60Нет10-40
Источники:[4][7][19][20][21]

ARB имеют большой терапевтический индекс и поэтому их (в основном низкая) пероральная биодоступность, по-видимому, не имеет клинического значения.[7]Как видно из таблицы 1, эти препараты сильно связываются с белками плазмы, поэтому пероральный прием один раз в день должен обеспечивать достаточное антигипертензивный последствия.[1]Около 14% перорального лозартана метаболизируется до его 5-карбоновой кислоты. метаболит EXP 3174. Как упоминалось ранее, кандесартан цилексетил и олмесартан медоксомил представляют собой пролекарства неактивных сложных эфиров, которые полностью гидролизуются до их активных форм посредством эстеразы в течение поглощение от желудочно-кишечный тракт. Эти три метаболита являются более мощными АТ1 рецепторов, чем их пролекарства. Другие БРА не имеют активных метаболитов.[1][6]

Все БРА, за исключением валсартана и олмесартана, тем или иным образом метаболизируются цитохром P450 (CYP) фермент 2C9, который содержится в печени человека. CYP2C9 например, отвечает за метаболизм лозартана до EXP 3174 и медленный метаболизм валсартана и кандесартана до их неактивных метаболитов. Телмисартан, с другой стороны, частично метаболизируется глюкуронизация и олмесартан выводится в неизмененном виде.[22]Телмисартан - единственный БРА, который может пересечь гематоэнцефалический барьер и поэтому может ингибировать центрально-опосредованные эффекты Ang II, способствуя даже лучшему контролю артериального давления.[1]

У всех ARB одинаковые механизм действия и различия в их эффективности могут быть связаны с их разными фармакокинетический профили. Было проведено несколько непосредственных клинических сравнений, которые показали, что кандесартан, ирбесартан и телмисартан несколько более эффективны, чем лозартан в отношении снижения артериального давления.[4] Это различие может быть связано с разной силой активности на уровне рецептора, такой как продолжительность и сила связывания рецептора.[21]

АРБ в разработке

Пратосартан структура.

Несколько новых непептидных БРА претерпевают клинические испытания или находятся на доклинических стадиях разработки. Среди них эмбусартан (ЗАЛИВ 10-6734 или ЗАЛ 10-6734), KRH-594, фонсартан (HR 720) и пратосартан (КТ3-671).[1] Пратосартан, например, имеет новую структуру: семичленное кольцо, несущее оксо фрагмент (C = O), слитый с имидазольным кольцом (фиг.4), и его сродство к AT1 рецепторов примерно в 7 раз выше, чем у лозартана.[1] Цель оксо группа аналогична группам карбоновых кислот на других ARB.[23]
Другие свойства БРА также изучаются, например, положительное влияние телмисартана на липид и метаболизм глюкозы и эффекты лозартана по снижению мочевая кислота уровни.[23] Такие эффекты могут привести к новым показаниям для этих препаратов, но необходимы дальнейшие исследования.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Аулах Г.К., Содхи Р.К., Сингх М.; Содхи; Сингх (август 2007 г.), «Обновленная информация о непептидных антагонистах рецепторов ангиотензина и родственных модуляторах РААС», Life Sci., 81 (8): 615–39, Дои:10.1016 / j.lfs.2007.06.007, PMID  17692338CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  2. ^ а б c d е ж грамм Адам, М. (2005), «Интеграция исследований и разработок: появление рационального дизайна лекарств в фармацевтической промышленности» (PDF), Исследования по истории и философии биологических и биомедицинских наук, 36 (3): 513–37, Дои:10.1016 / j.shpsc.2005.07.003, PMID  16137601
  3. ^ Ван Эппс, Х. Л. (2005). «Гарри Голдблатт и открытие ренина». Журнал экспериментальной медицины. 201 (9): 1351. Дои:10.1084 / jem.2019fta. ISSN  0022-1007. ЧВК  2213196. PMID  15940810.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я Burnier, M .; Brunner, H.R. (2000), «Антагонисты рецепторов ангиотензина II», Ланцет, 355 (9204): 637–645, Дои:10.1016 / S0140-6736 (99) 10365-9, PMID  10696996[постоянная мертвая ссылка ]
  5. ^ Nicolaï, E .; Curé, G .; Goyard, J .; Кирхнер, М .; Teulon, J.M .; Versigny, A .; Cazes, M .; Vironeoddos, A .; Caussade, F .; и другие. (1995), «Синтез и антагонистическая активность рецепторов ангиотензина II С-связанных производных пиримидина», Европейский журнал медицинской химии, 30 (5): 365–375, Дои:10.1016/0223-5234(96)88246-8
  6. ^ а б c d е Гудман и Гилман Фармакологические основы терапии 11-е изд. (Ренин и ангиотензин; Джексон Э.К., 789-821) Редакторы; Брантон Л.Л., Лазо Дж.С., Паркер К.Л. Нью-Йорк Макгроу Хилл 2006. ISBN  0-07-142280-3
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k Открытие лекарств на основе аналогов (OОптимизация антигипертензивной терапии блокаторами рецепторов ангиотензина; Фарсанг, К., Фишер, Дж., С.157-167) Редакторы; Фишер, Дж., Ганеллин, Р. Вили-ВЧ 2006. ISBN  978-3-527-31257-3
  8. ^ а б c d е Де Гаспаро, М .; Catt, K.J .; Inagami, T .; Wright, J.W .; Унгер, чт. (2000), "Международный союз фармакологии. XIII. Рецепторы ангиотензина II", Фармакологические обзоры, 52 (3): 415–472, PMID  10977869
  9. ^ а б Хуньяды, Л .; Ji, H .; Jagadeesh, G .; Zhang, M .; Gáborik, Z .; Михалик, Б .; Кэтт, К. (1998), "Зависимость функции рецептора ангиотензина AT1 от соседних остатков аспарагина в седьмой трансмембранной спирали", Молекулярная фармакология, 54 (2): 427–434, Дои:10.1124 / моль 54.2.427, PMID  9687585, S2CID  12034239
  10. ^ а б c d Dihn, D.T .; Frauman, A.G .; Johnston, C.I .; Fabiani, M.E. (2001), «Рецепторы ангиотензина: распределение, передача сигналов и функция», Клиническая наука, 100 (5): 481–492, Дои:10.1042 / CS20000263, PMID  11294688
  11. ^ а б c Мацубара, Х. (1998), "Патофизиологическая роль рецептора ангиотензина II типа 2 в сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях", Циркуляционные исследования, 83 (12): 1182–1191, Дои:10.1161 / 01.RES.83.12.1182, PMID  9851935
  12. ^ Винсон, Г.П .; Ho, M.M .; Puddefoot, J. R. (1995), "Распределение рецепторов ангиотензина II типа 1 и тканевые ренин-ангиотензиновые системы", Молекулярная медицина сегодня, 1 (1): 35–39, Дои:10.1016/1357-4310(95)80018-2, PMID  9415136
  13. ^ Clément, M .; Martin, S.S .; Beaulieu, M .; Chamberland, C .; Lavigne, P .; Leduc, R .; Guillemette, G; Escher, E (2005), «Определение среды лигандсвязывающего кармана рецептора hAT1 ангиотензина II с использованием метода близости метионина», Журнал биологической химии, 280 (29): 27121–27129, Дои:10.1074 / jbc.M413653200, PMID  15890659
  14. ^ Леви, Б. (2005), «Как объяснить различия между модуляторами ренин-ангиотензиновой системы», Американский журнал гипертонии, 18 (9, п. 2): 134–141, Дои:10.1016 / j.amjhyper.2005.05.005, PMID  16125050
  15. ^ Gerth, W.C .; Ремуцци, G .; и другие.; Ханнедуш, Тьерри; Мартинес-Кастелао, Альберто; Шахинфар, Шахназ; Каридес, Джордж В .; Бреннер, Барри (2002), «Лозартан снижает бремя и стоимость ESRD: последствия для общественного здравоохранения из исследования RENAAL для Европейского Союза», Kidney International, 62 (82): S68 – S72, Дои:10.1046 / j.1523-1755.62.s82.14.x, PMID  12410859
  16. ^ Сачинидис, Агапиос; Ко, Йон; Вайссер, Питер; zu BricBkwedde, Мария-Катарина Майер; Дюзинг, Райнер; Кристиан, Роджер; Wieczorek, Andreas J .; Веттер, Ганс (1993). «EXP3174, метаболит лозартана (MK954, DuP753), более эффективен, чем лозартан, в блокировании индуцированных ангиотензином II ответов в гладкомышечных клетках сосудов». Журнал гипертонии. 11 (2): 155–162. Дои:10.1097/00004872-199302000-00007. ISSN  0263-6352. PMID  8385175.
  17. ^ Miura, S .; Kiya, Y .; Kanasawa, T .; Imaizumi, S .; Fujino, M .; Matsuo, Y .; Карник, СС; Саку, К. (2008), «Дифференциальные связывающие взаимодействия обратных агонистов рецептора ангиотензина II типа 1 при стабилизации неактивного состояния», Журнал молекулярной эндокринологии, 22 (1): 139–146, Дои:10.1210 / me.2007-0312, ЧВК  2725753, PMID  17901125
  18. ^ а б c d е Yanagiasawa, H .; Amemiya, Y .; Канадзаки, Т .; Shimoji, Y .; Fujimoto, K .; Kitahara, Y .; Сада, Т .; Mizuno, M .; Ikeda, M .; Миямото, S .; Furukawa, Y .; Койке, Х. (1996), «Непептидные антагонисты рецептора ангиотензина II: синтез, биологическая активность и взаимосвязь структура-активность имидазол-5-карбоновых кислот, несущих алкильные, алкенильные и гидроксиалкильные заместители в 4-м положении, и их родственные соединения», Журнал медицинской химии, 39 (1): 323–338, Дои:10.1021 / jm950450f, PMID  8568823
  19. ^ а б Brousil, J.A .; Берк, Дж. М. (2003), «Олмесартан медоксомил: блокатор рецепторов ангиотензина II», Клиническая терапия, 25 (4): 1041–1055, Дои:10.1016 / S0149-2918 (03) 80066-8, PMID  12809956[постоянная мертвая ссылка ]
  20. ^ Бруннер, Х.(2002), «Новый пероральный антагонист ангиотензина II олмесартан медоксомил: краткий обзор», Журнал гипертонии человека, 16 (2): 13–16, Дои:10.1038 / sj.jhh.1001391, PMID  11967728, ProQuest  219966061
  21. ^ а б Zusman, R.M .; Жюльен, V; Lemetayer, P; Jarnier, P; Клементи, Дж. (1999), «Есть ли различия между блокаторами рецепторов ангиотензина?», Американский журнал гипертонии, 12 (2 Pt 1): 231–235, Дои:10.1016 / S0895-7061 (99) 00116-8, PMID  10090354[постоянная мертвая ссылка ]
  22. ^ Kamiyama, E .; Yoshigae, Y .; Kasuya, A .; Takei, M .; Курихара, А .; Икеда, Т. (2007), «Подавляющее действие блокаторов рецепторов ангиотензина на активность CYP2C9 в микросомах печени человека», Метаболизм и фармакокинетика лекарств, 22 (4): 267–275, Дои:10.2133 / dmpk.22.267, PMID  17827781
  23. ^ а б Огихара, Т .; Saruta, T .; Shimamoto, K .; Matsuoka, H .; Ракуги, Х. (2008), «Клиническая эффективность нового блокатора рецепторов ангиотензина II типа 1, пратосартана, у пациентов с гипертонией», Исследования гипертонии, 31 (2): 281–287, Дои:10.1291 / hypres.31.281, PMID  18360048