Открытие и разработка ингибиторов протеазы ВИЧ - Discovery and development of HIV-protease inhibitors

Многие основные физиологические процессы зависят от регуляции протеолитический фермент активности, и могут быть драматические последствия, когда равновесие между ферментом и его субстраты беспокоит. В этой перспективе открытие малых молекул лиганды, подобно ингибиторы протеазы, который может модулировать каталитическую активность, имеет огромный терапевтический эффект.[1] Следовательно, подавление Протеаза ВИЧ является одним из наиболее важных подходов к терапевтическому вмешательству в ВИЧ инфекционное заболевание[2] и их разработка считается главным успехом дизайн лекарств на основе структуры.[3] Они очень эффективны против ВИЧ.[4] и с 1990-х годов были ключевым компонентом антиретровирусной терапии ВИЧ /СПИД.[5]

История

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) - это лентивирус который имеет два основных вида, ВИЧ-1 что вызывает большинство эпидемия, и ВИЧ-2, близкий родственник, распространение которого сосредоточено в Западной Африке.[6] ВИЧ инфекционное заболевание был впервые описан в 1981 году в Сан-Франциско и Нью-Йорке.[7] В 1985 году ВИЧ был идентифицирован как возбудитель синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и его полного геном был доступен сразу. Эти знания открыли путь к развитию селективный ингибиторы.[6]

ВИЧ-2 несет немного меньший риск передачи, чем ВИЧ-1, и инфекция имеет тенденцию медленнее прогрессировать до СПИДа.[7] Обычно термин «ВИЧ» подразумевает ВИЧ-1.[8]

Протеаза ВИЧ-1 - одна из самых известных аспарагиновые протеазы, и привлекательная цель для лечения СПИДа.[9]

После открытия протеазы ВИЧ потребовалось всего 10 лет, чтобы первый ингибитор появился на рынке.[10] Первые отчеты высокоселективной антагонисты против протеазы ВИЧ были обнаружены в 1987 году. Фаза I испытаний саквинавир началось в 1989 году, и это был первый ингибитор протеазы ВИЧ, одобренный для использования по рецепту в 1995 году. Четыре месяца спустя два других ингибитора протеазы, ритонавир и индинавир, были одобрены.[6] В 2009 году десять ингибиторов протеазы вышли на рынок для лечения ВИЧ, кроме одного ингибитора протеазы, ампренавир, был выведен с рынка в 2004 году.[6][11]

Жизненный цикл ВИЧ

Цикл репликации ВИЧ

ВИЧ принадлежит к классу вирусов, называемых ретровирусы, которые несут генетическую информацию в виде РНК. ВИЧ заражает Т-клетки которые несут CD4 антиген на их поверхности. Когда ВИЧ заражает свою клетку-мишень, он требует слияния вирусной и клеточной мембран.[12] Первым шагом является взаимодействие между белками оболочки вируса (gp120, gp41) и специфическими рецепторами на поверхности клетки-хозяина (например, рецептором CD4) на клетке-мишени. Затем вирус связывается с хемокин корецепторы CXCR4 или же CCR5, что приводит к конформационным изменениям белков оболочки. Это слияние создает поры, через которые вирусный капсид входит в камеру.[13] После проникновения в клетку РНК вируса обратно транскрибируется в ДНК первым вирусно закодированным фермент, то обратная транскриптаза. Вирусная ДНК попадает в ядро где он интегрирован в генетический материал клетки посредством интегрировать, второй фермент, кодируемый вирусом. Активация клетки-хозяина приводит к транскрипция вирусной ДНК в мРНК. Затем мРНК транслируется в вирусные белки, и третий фермент, кодируемый вирусом, а именно протеаза ВИЧ, необходим для расщепления предшественника вирусного полипротеина на отдельные зрелые белки. Вирусная РНК и вирусные белки собираются на поверхности клетки в новые вирионы. Вирионы бутон из клетки и высвобождаются для заражения других клеток. Все инфицированные клетки в конечном итоге погибают из-за этого обширного повреждения клеток, от разрушения генетической системы хозяина до образования почки и высвобождения вирионов.[12]

Механизм действия

В жизненном цикле ВИЧ есть несколько этапов, которым можно помешать, что остановит репликацию вируса. Очень важным этапом является протеолитическое расщепление предшественников полипептидов на зрелые ферменты и структурные белки. катализированный протеазой ВИЧ.[12] Ингибиторы протеазы ВИЧ представляют собой пептидоподобные химические вещества, которые конкурентно ингибируют действие вирусной аспартилпротеазы. Эти препараты предотвращают протеолитическое расщепление полипротеинов Gag и Pol ВИЧ, которые включают важные структурные и ферментативные компоненты вируса. Это предотвращает превращение частиц ВИЧ в их зрелую инфекционную форму.[6]

Ингибиторы протеазы могут изменять адипоцит метаболизм, вызывающий липодистрофия, обычный побочный эффект связаны с использованием большинства ингибиторов протеазы ВИЧ. Было предложено множество механизмов, например, ингибирование адипоцитов. дифференциация, триглицерид накопление и увеличение липолиз. Теории, рассматривающие влияние ингибиторов протеазы на инсулино-стимулированное поглощение глюкозы, также были связаны с липодистрофическим синдромом. Не исключено, что ингибиторы протеаз могут вызвать снижение инсулин -стимулированный тирозин фосфорилирование IRS-1, представляющий ингибирование ранних стадий передачи сигналов инсулина. Уменьшено адипонектин секреция и индуцированная экспрессия интерлейкин-6 связанные с ингибиторами протеазы ВИЧ, также могут способствовать ингибированию инсулино-стимулированного захвата глюкозы.[14]

Дизайн

Ингибиторы протеазы были разработаны для имитации переходное состояние действительной протеазы субстраты. А пептидная связь состоящий из –NH-CO- заменен гидроксиэтиленовой группой (-CH2-CH (OH) -), который протеаза не может расщеплять. Ингибиторы протеазы ВИЧ подходят для активный сайт аспарагиновой протеазы ВИЧ и были рационально разработаны с использованием знаний об аспарагиновой протеазе. образ действий. Наиболее многообещающим имитатором переходного состояния был гидроксиэтиламин, который привел к открытию первого ингибитора протеазы, саквинавир. После этого открытия другие ингибиторы протеазы ВИЧ были разработаны с использованием того же принципа.[15]

Сайт привязки

Схематическая структура протеазы ВИЧ-1. Мономеры показаны зеленым и голубым, остатки Asp-25 и Asp-25´ показаны красным, а остатки Ile50 и Ile50´, связанные с молекулой воды, показаны фиолетовым.

Протеаза ВИЧ представляет собой C2-симметричный гомодимерный фермент, состоящий из двух 99 аминокислота мономеры. Каждый мономер вносит свой вклад аспарагиновая кислота остаток, необходимый для катализа,[6] Асп-25 и Асп-25´. Протеаза ВИЧ имеет последовательность Asp-Thr -Gly, который является консервативным среди других ферментов аспарагиновой протеазы млекопитающих. Расширенный бета-лист область на мономерах, известная как лоскут, частично составляет сайт связывания субстрата с двумя остатками аспартила, лежащими на дне гидрофобный полость.[12][16][17] Каждый гибкий клапан содержит три характерных участка: боковые цепи, выходящие наружу (Встретились 46, Phe 53), гидрофобные цепи, идущие внутрь (Иль 47, Ile54) и богатая глицином область (Gly48, 49, 51, 52). Ile50 остается на вершине разворота, и когда фермент не связывается, молекула воды делает водородные связи к основной цепи Ile50 на каждом мономере.[17]

Протеазы ВИЧ катализируют гидролиз пептидных связей с высокой селективностью последовательности и каталитическим мастерством. Механизм протеазы ВИЧ имеет много общих черт с остальным семейством аспарагиновых протеаз, хотя полный подробный механизм этого фермента полностью не изучен.[12] Молекула воды, по-видимому, играет роль в открытии и закрытии створок, а также в увеличении сродства между ферментом и субстратом. Аспартильные остатки участвуют в гидролизе пептидных связей.[17] Предпочтительным сайтом расщепления для этого фермента является N-концевой стороне остатков пролина, особенно между фенилаланином и пролином или тирозином, и пролин.[6][16]

Разработка

Первый ингибитор протеазы ВИЧ, саквинавир, представляет собой пептидомиметик гидроксиэтиламин[6] и был продан в 1995 году.[18] Это переходное состояние аналог нативного субстрата протеазы.[6] Наблюдение за тем, что протеаза ВИЧ-1 расщепляет последовательности, содержащие дипептиды Tyr-Pro или Phe-Pro, было основным критерием дизайна.[19] Добавление группы декагидроизохинолина (DIQ) было одной из наиболее значительных модификаций, которые привели к открытию саквинавира. Этот заместитель улучшает растворимость в воде и эффективность за счет ограничения конформационной свободы ингибитора.[20] Саквинавир эффективен как против ВИЧ-1, так и против ВИЧ-2.[5] и обычно хорошо переносится, но высокая концентрация в сыворотке не достигается.[11]

Ритонавир, пептидомиметический ингибитор протеазы ВИЧ, поступил в продажу в 1996 году.[18] Он был разработан, чтобы соответствовать C2-симметрии в сайте связывания протеазы.[6] Разработчики ритонавира, Abbott Laboratories, начали с соединений, которые были активны против вируса, но не имели биодоступность. Были сделаны некоторые улучшения, например, были удалены концевые фенильные остатки и пиридил группы ставят вместо добавления растворимости в воде. Конечным продуктом этих улучшений был ритонавир.[19] Существенные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и большое количество таблеток являются основными недостатками ритонавира, и поэтому он не используется в качестве единственного средства лечения.[11] Однако это сильный ингибитор метаболизма, опосредованного ферментом цитохрома P450.[19] и он используется только в комбинированной терапии с другими ингибиторами протеазы для фармакокинетического усиления.[11]

Индинавир, который является пептидомиметическим ингибитором протеазы гидроксиэтилена ВИЧ, появился на рынке в 1996 году.[6][18] При разработке индинавира использовалось молекулярное моделирование и рентгеновский снимок Кристальная структура ингибированного ферментного комплекса. Концевые фенильные составляющие способствуют гидрофобному связыванию для увеличения потенция.[19] Это аналог сайта расщепления фенилаланином и пролином полипротеина Gag ВИЧ.[6]

Нелфинавир был первым ингибитором протеазы, который не был пептидомиметиком. В процессе разработки нелфинавира, перорального биодоступного и непептидного ингибитора, был использован повторный анализ сокристаллической структуры белка пептидных ингибиторов, и части ингибиторов были заменены непептидными заместителями.[19] Нелфинавир содержит новую 2-метил-3-гидроксибензамидную группу, тогда как его карбоксильный терминал содержит ту же группу DIQ, что и саквинавир.[19] Нелфинавир поступил в продажу в 1997 году.[18] и был первым ингибитором протеазы, показанным для педиатрический СПИД.[19]

Ампренавир появился на рынке в 1999 году.[18] Это N,N-изамещенный амино-сульфонамид непептидный ингибитор протеазы ВИЧ[6] и имеет некоторые общие черты с предыдущими ингибиторами протеазы. Его ядро ​​аналогично ядру саквинавира, но отличается функциональные группы на обоих концах. На одном конце есть тетрагидрофуран карбаматная группа, а на другом конце - изобутилфенилсульфонамид с добавленным амидом. Эта структура приводит к меньшему количеству хиральный центров, что облегчает синтез и повышает растворимость в водной среде. Это, в свою очередь, обеспечивает лучшую биодоступность при приеме внутрь.[19] Однако ампренавир был снят с продажи в 2004 году, поскольку фосампренавир, его пролекарство, оказался превосходным во многих аспектах.[6]

Лопинавир был продан в 2000 году[18] и изначально был разработан для уменьшения взаимодействия ингибитора с Вал 82 протеазы ВИЧ-1, остаток, который часто мутировавший в лекарственно устойчивый напряжения вируса.[19] Это пептидомиметический ингибитор протеазы ВИЧ.[6] и его ядро ​​идентично таковому ритонавиру. Вместо 5-тиазолил Конечная группа в ритонавире, лопинавир имеет феноксиацетильную группу, а 2-изопропилтиазолильная группа в ритонавире была заменена модифицированным валином, в котором аминоконцевой конец имел шестичленный циклический мочевина прикрепил.[19]

Фосампренавир был продан в 2003 году[18] и представляет собой пролекарство на основе фосфоэфира, которое быстро и широко метаболизируется до ампренавира.[21] Растворимость и биодоступность лучше, чем у ампренавира.[6] что приводит к снижению ежедневного приема таблеток.[22]

Атазанавир был продан в 2003 году[18] и является ингибитором азапептидной протеазы[18] разработан с учетом C2-симметрии сайта связывания фермента.[11] Атазанавир показал лучшие профили устойчивости, чем предыдущие ингибиторы протеазы ВИЧ.[4] Он уникален среди других ингибиторов протеазы, поскольку может быть только поглощен в кислой среде.[11]

Типранавир является непептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1[11] и вышла на рынок в 2005 году.[18] В отличие от других ингибиторов протеазы ВИЧ, представленных на рынке, типранавир был разработан на основе непептидного кумарин шаблон и его антипротеазная активность была обнаружена высокопроизводительный скрининг.[23] Этот сульфонамид, содержащий 5,6-дигидро-4-гидрокси-2-пирон, был получен в результате отбора 3-замещенных кумаринов и дигидропиронов.[24] Обладает широкой противовирусной активностью против ВИЧ-1, устойчивого к множественным ингибиторам протеаз.[25]

Дарунавир вышла на рынок в 2006 году[18] и является непептидным аналогом ампренавира с критическим изменением в концевой тетрагидрофурановой (THF) группе. Вместо одной группы ТГФ дарунавир содержит две группы ТГФ, слитые в соединении с образованием бис-ТГФ. часть что делает его более эффективным, чем ампренавир. С этим структурным изменением стереохимия вокруг фрагмента бис-THF вызывает ориентационные изменения, что позволяет продолжать связывание с протеазой, которая выработала устойчивость к ампренавиру.[26]

Все ингибиторы протеазы, одобренные FDA, перечислены ниже.

Ингибиторы протеазы ВИЧ, одобренные FDA
Саквинавир structure.svgНелфинавир structure.svgРитонавир structure.svgЛопинавир structure.svg
СаквинавирНелфинавирРитонавирЛопинавир
Ампренавир structure.svgФосампренавир structure.svgДарунавир structure.svg
АмпренавирФосампренавирДарунавир
Индинавир structure.svgАтазанавир structure.svgТипранавир состав 2.svg
ИндинавирАтазанавирТипранавир

Связь структура-деятельность

Упрощенное изображение связывания ингибитора протеазы с активным сайтом протеазы ВИЧ-1. Мотив центрального ядра показан синим цветом с гидроксильной группой, образующей водородные связи с Asp-25 и Asp-25´. Водородные связи также соединяют карбонильные группы на ингибиторе с молекулой воды, связанной с Ile50 и Ile50´. Гидрофобные группы показаны розовым цветом, а их дополнительные карманы обозначены как S1, S1´, S2 и S2´.

Все ингибиторы протеазы ВИЧ, представленные на рынке, содержат центральный стержневой мотив, состоящий из гидроксиэтиленового каркаса, за исключением центрального ядра типранавира, который основан на кумариновом каркасе.[15] Очень важная группа ингибиторов протеазы ВИЧ - это гидроксил группа на основном мотиве, которая образует водородную связь с карбоновая кислота на остатки Asp-25 и Asp-25´ в сайте связывания.[16][27] Водородные связи между молекулой воды, которая связана с Ile50 и Ile50 ', и карбонил группы пептидомиметических ингибиторов, по-видимому, связывают их с областями лоскута.[19] С другой стороны, у непептидных ингибиторов есть акцептор протонов, который заменяет четырехкоординированный молекула воды и взаимодействует непосредственно с двумя остатками Ile50 на лоскуте фермента.[28] Специфические карманы в сайте связывания протеазы ВИЧ, часто называемые S1, S1 ', S2 и S2', распознают гидрофобные аминокислоты на природных субстратах. Поэтому эффективность ингибиторов, несущих гидрофобные группы, дополняющие эти области, увеличивается.[29] Некоторые остатки в сайте связывания фермента способны образовывать водородные связи с гидрофильными группами на ингибиторе, например, с фрагментами THF на ампренавире и дарунавире. Поскольку дарунавир имеет фрагмент бис-THF, вместо одного фрагмента THF, как в ампренавире, он может образовывать больше водородных связей и увеличивать энергия связи.[26]

Сопротивление

Мутации, кодирующие изменения конформационной формы, способствуют устойчивости ВИЧ к ингибиторам протеаз.[26] Места этих мутаций в основном находятся в активном сайте фермента протеазы ВИЧ, а также вне активного сайта, в том числе в сайтах расщепления протеазой в предшественниках полипротеина Gag-Pol. Сайты расщепления имеют очень разные последовательности, поэтому протеаза распознает свои субстраты не на основе последовательности, а скорее по консервативной трехмерной форме, которую разделяют субстраты при связывании с активным сайтом. Эта сохранившаяся форма получила название подложка конверт.[30] Было показано, что мутации активного сайта напрямую изменяют взаимодействия ингибиторов и в основном возникают в положениях, где ингибиторы контактируют с остатками протеазы за пределами субстратной оболочки.[31] Считается, что мутации неактивного сайта влияют на другие механизмы, такие как влияние димер стабильность и конформационная гибкость.[32][33]

Более 100 отдельных генов точечные мутации были описаны, из которых по крайней мере 26 специфичны к ингибиторам протеаз. Из них существует около 15 первичных или основных мутаций, которые достаточно значительны, чтобы изменить активность лекарства.[26]В протеазе ВИЧ-1 было обнаружено много мутировавших остатков, которые вызывают лекарственную устойчивость, например, изменение Leu33 на Ile, Val или Phe; Val82 в Ала, Phe, Leu или Thr; Иле84 Валу; и Leu90 в пользу Met.[34] Различные мутации влияют на разные ингибиторы протеаз. Например, мутации в Leu90, очевидно, влияют на саквинавир и нелфинавир, тогда как на активность индинавира влияют мутации в Met46, Val82 и Ile84, а фосампренавир затрагивается, когда Ile50 изменяется на Val и на Ile84. Комбинация мутаций может привести к высокому уровню лекарственной устойчивости, но отдельные мутации обычно не приравниваются к лекарственной устойчивости к ингибиторам протеазы.[26]Мутации можно разделить на первичные и вторичные. Первичные мутации часто лишь незначительно влияют на устойчивость. Химические структуры большинства ингибиторов протеаз очень похожи, поэтому неудивительно, что некоторые первичные мутации одновременно приводят к устойчивости к нескольким ингибиторам протеаз. Перекрестное сопротивление является одной из основных проблем лечения ингибиторами протеазы.[35] Дополнительные мутации, возникающие в протеазе во время непрерывной терапии ингибиторами протеазы, обычно называют вторичными мутациями. Это может привести к высокому уровню устойчивости к ингибиторам протеазы.[35]

Стэнфордская база данных последовательностей ОТ и протеазы ВИЧ (также называемая «База данных по устойчивости к лекарственным препаратам ВИЧ») была сформирована в 1998 году с последовательностями обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ от людей с хорошо изученными историями антиретровирусного лечения и является общедоступной для запроса мутаций устойчивости и генотипа. -Лечение, корреляция генотип-фенотип и генотип-результат: http://hivdb.stanford.edu

Хотя субстратная оболочка обеспечивает общую стратегию создания ингибиторов, которые имитируют субстрат и остаются в пределах оболочки, чтобы избежать устойчивости, вызываемой большинством мутаций активного сайта,[36][37] не существует общей стратегии решения проблемы лекарственной устойчивости, особенно из-за тех, кто находится вдали от активного центра. Исследования, направленные на разработку новых методов лечения СПИДа, сосредоточены на предотвращении перекрестной резистентности к лекарствам, которые уже есть на рынке.[12]

Текущее состояние

В январе 2018 года дарунавир был самым последним ингибитором протеазы ВИЧ, появившимся на рынке.[38]

В 2006 г. GlaxoSmithKline прекратил клиническую разработку фазы II бреканавир, исследуемый ингибитор протеазы для лечения ВИЧ, из-за непреодолимых проблем, связанных с составом.[39]

Летом 2009 года GlaxoSmithKline и Concert Pharmaceuticals объявили о своем сотрудничестве по разработке и коммерциализации дейтерий -содержащие лекарства. Одним из них является CTP-518, ингибитор протеазы для лечения ВИЧ, который, как ожидается, войдет в фазу I клинических испытаний во второй половине 2009 года. CTP-518 - новый ингибитор протеазы ВИЧ, разработанный путем замены определенных ключевых атомов водорода атазанавира на дейтерий. Доклинические исследования показали, что эта модификация полностью сохраняет противовирусную активность, но, очевидно, может замедлить метаболизм в печени и тем самым увеличить период полужизни и плазменный уровни желоба. Таким образом, CTP-518 потенциально может стать первым ингибитором протеазы ВИЧ, который устраняет необходимость в одновременном приеме с бустирующим агентом, таким как ритонавир.[40]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Cuccioloni, M; Mozzicafreddo, M; Bonfili, L; Чекарини, V; Eleuteri, A.M .; Анджелетти, М (2009). «Полифенолы природного происхождения как образец для разработки лекарств. Сосредоточение внимания на сериновых протеазах». Химическая биология и дизайн лекарств. 74 (1): 1–15. Дои:10.1111 / j.1747-0285.2009.00836.x. PMID  19519739.
  2. ^ Чен, X; Кемпф, Д. Дж .; Ли, Л; Sham, H.L .; Васаванонда, S; Wideburg, N.E .; Салдивар, А; Марш, К. С .; Макдональд, Э; Норбек, Д. В. (2003). «Синтез и исследования SAR мощных ингибиторов протеазы ВИЧ, содержащих новые диметилфеноксилацетаты в качестве лигандов P2». Письма по биоорганической и медицинской химии. 13 (21): 3657–60. Дои:10.1016 / j.bmcl.2003.08.043. PMID  14552751.
  3. ^ Адачи, М. Охара, Т; Курихара, К; Тамада, Т; Honjo, E; Окадзаки, N; Arai, S; Шояма, Й; Кимура, К; Мацумура, Н; Сугияма, S; Адачи, H; Такано, К; Мори, Y; Хидака, К; Кимура, Т; Хаяси, Й; Кисо, Y; Куроки, Р. (2009). «Структура протеазы ВИЧ-1 в комплексе с сильнодействующим ингибитором KNI-272, определенная методами рентгеновской и нейтронной кристаллографии высокого разрешения». Труды Национальной академии наук. 106 (12): 4641–6. Дои:10.1073 / pnas.0809400106. ЧВК  2660780. PMID  19273847.
  4. ^ а б Янчунас-младший, J; Langley, D. R .; Тао, L; Rose, R.E .; Фрибург, Дж; Colonno, R.J .; Дойл, М. Л. (2005). «Молекулярная основа повышенной чувствительности изолятов с устойчивостью к атазанавиру, приводящей к замене I50L на другие ингибиторы протеазы». Противомикробные препараты и химиотерапия. 49 (9): 3825–32. Дои:10.1128 / AAC.49.9.3825-3832.2005. ЧВК  1195399. PMID  16127059.
  5. ^ а б Brower, E.T .; Bacha, U. M .; Кавасаки, Y; Фрейре, Э (2008). «Ингибирование протеазы ВИЧ-2 ингибиторами протеазы ВИЧ-1 при клиническом использовании». Химическая биология и дизайн лекарств. 71 (4): 298–305. Дои:10.1111 / j.1747-0285.2008.00647.x. PMID  18312292.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Brunton, L.L .; Lazo, J.S .; Паркер, К. (2006). Гудман и Гилманс: Фармакологические основы терапии (11-е изд.). Макгроу-Хилл.[страница нужна ]
  7. ^ а б Болезнь ВИЧ в eMedicine
  8. ^ Куруп, Алка; Мекапати, Суреш; Гарг, Раджни; Хэнш, Корвин (2003). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1: сравнительный анализ QSAR». Современная лекарственная химия. 10 (17): 1679–88. Дои:10.2174/0929867033457070. PMID  12871116.
  9. ^ Ши, Хайбин; Лю, Кай; Леонг, Венди W.Y .; Яо, Шао К. (2009). «Целесообразный твердофазный синтез симметричных и асимметричных библиотек диолов, нацеленных на аспарагиновые протеазы». Письма по биоорганической и медицинской химии. 19 (14): 3945–8. Дои:10.1016 / j.bmcl.2009.03.041. PMID  19328682.
  10. ^ Турок, Борис (2006). «Таргетинг на протеазы: успехи, неудачи и перспективы на будущее». Обзоры природы Drug Discovery. 5 (9): 785–99. Дои:10.1038 / nrd2092. PMID  16955069.
  11. ^ а б c d е ж грамм Грациани, Эми Л. (17 июня 2014 г.). «Ингибиторы протеазы ВИЧ». Своевременно.
  12. ^ а б c d е ж Брик, А., Вонг, Ч. (2003) протеаза ВИЧ-1: механизм и открытие лекарств. Органическая и биомолекулярная химия. 1(1); 5–14.
  13. ^ Варнке Д., Баррето Дж. И Темесген З. (2007) Антиретровирусные препараты. Журнал клинической фармакологии. 47(12); 1570–1579.
  14. ^ Ким, Р.Дж., Уилсон, К.Г., Вабич, М., Лазар, М.А., и Степпан, К.М. (2006) Специфичные для ингибитора протеазы ВИЧ изменения в дифференцировке и метаболизме адипоцитов человека. Ожирение. 14; 994–1002.
  15. ^ а б Де Клерк, Э. (2009) История антиретровирусных препаратов: ключевые открытия за последние 25 лет. Обзоры в медицинской вирусологии. 19; 287–299.
  16. ^ а б c Мимото Т., Хаттори Н., Такаку Х. и др. (2000) Взаимосвязь между структурой и активностью пероральных эффективных ингибиторов протеазы ВИЧ на основе трипептида, содержащих гидроксиметилкарбонилизостер. Химико-фармацевтический бюллетень. 48(9); 1310–1326.
  17. ^ а б c Перес, М.А.С., Фернандес, П.А. и Ramos, M.J. (2007) Дизайн лекарств: новые ингибиторы протеазы ВИЧ-1 на основе нелфинавира в качестве свинца. Журнал молекулярной графики и моделирования. 26; 634–642.
  18. ^ а б c d е ж грамм час я j k Флекснер, К. (2007) Разработка лекарств от ВИЧ: следующие 25 лет. Обзоры природы Drug Discovery. 6; 959–966.
  19. ^ а б c d е ж грамм час я j k Влодавер, А. (2002) Рациональный подход к разработке лекарств от СПИДа с помощью структурной биологии. Ежегодный обзор медицины. 53; 595–614.
  20. ^ Смит, Х.Дж. и Саймонс, К. (2005) Ферменты и их ингибирование: разработка лекарств (6-е издание). Соединенные Штаты Америки: CRC press
  21. ^ Любер, А.Д. и др. (2007) Фармакокинетика стабильного состояния для фосампренавира / ритонавира и атазанавира / ритонавира один раз в сутки в отдельности и в комбинации с 20 мг омепразола у здоровых добровольцев. Лекарство от ВИЧ. 8;457–464
  22. ^ Чепмен, Т.М., Плоскер, Г.Л., Перри, К.М. (2004) Фосампренавир - Обзор его использования в ведении пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получавших антиретровирусную терапию. Наркотики. 64; 2101–2124.
  23. ^ Лардер, Б.А. и другие. (2000) Типранавир подавляет клинические образцы ВИЧ-1, устойчивые к ингибиторам протеазы. СПИД. 14;1943–1948
  24. ^ Schobert, R., Stehle, R. и Walter, H. (2008) Типранавир, аналог 3-сульфониланилидотетроновой кислоты: новый синтез и структурно-зависимая активность против ВИЧ. Тетраэдр. 64;9401–9407.
  25. ^ Дойон, Л. и др. (2005). Выбор и характеристика ВИЧ-1, показывающая пониженную чувствительность к непептидному ингибитору протеазы типранавиру. Противовирусные исследования. 68;27–35.
  26. ^ а б c d е Маккой, К. (2007) Дарунавир: непептидный антиретровирусный ингибитор протеазы. Клиническая терапия. 29(8); 1559–1576.
  27. ^ Лю Ф., Ковалевский А.Ю., Ти Ю., Гош А.К., Харрисон Р.В. и Вебер И.Т. (2008) Влияние мутаций лоскута на структуру протеазы ВИЧ и ингибирование саквинавиром и дарунавиром. Журнал молекулярной биологии. 381(1); 102–115
  28. ^ Лебон, Ф. и Ледек, М. (2000) Подходы к разработке эффективных ингибиторов протеазы ВИЧ-1. Современная лекарственная химия. 7; 455–477.
  29. ^ Blum, A. et al. (2008) Ахиральные олигоамины как универсальный инструмент для разработки ингибиторов аспарагиновой протеазы. Биоорганическая и медицинская химия. 16; 8574–8586.
  30. ^ Prabu-Jeyabalan, Nalivaika E, Schiffer CA. (2002) Форма субстрата определяет специфичность распознавания протеазы ВИЧ-1: анализ кристаллических структур шести субстратных комплексов. «Структура» 10 (3): 369-81.
  31. ^ King NM, Prabu-Jeyabalan M, Nalivaika EA, Schiffer CA (2004) Борьба с восприимчивостью к лекарственной устойчивости: уроки протеазы ВИЧ-1. Chem Biol. Октябрь; 11 (10): 1333-8.
  32. ^ Бихани, С. К., Дас, А., Прашар, В., Феррер, Ж.-Л. и Хосур; М.В. (2009) Механизм устойчивости выявлен с помощью кристаллических структур нелигандованных мутантов N88D и N88S с неактивным сайтом протеазы ВИЧ-1, устойчивых к нелфинавиру. Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 389; 295–300.
  33. ^ де Вера И.М., Смит А.Н., Танцель М.С., Хуанг Х, Данн Б.М., Фануччи Г.Э. (2013) Биохимия. Выяснение связи между конформационным отбором образцов и лекарственной устойчивостью протеазы ВИЧ-1. 14; 52 (19): 3278-88. DOI: 10,1021 / bi400109d. Epub 2013 1 мая.
  34. ^ Лемке, Т.Л., Уильямс, Д.А., Рош, В.Ф. и Зито, С. (2008) Принципы медицинской химии Фуа (6-е издание). Соединенные Штаты Америки: Lippincott williams & Wilkins, предприятие Wolters Kluwer.
  35. ^ а б Маарсевен, Н.В. и Баучер, К. (2008) Устойчивость к антиретровирусным препаратам в клинической практике. Лондон: Mediscript Ltd.
  36. ^ Kairys V, Gilson MK, Lather V, Schiffer CA, Fernandes MX. (2009) На пути к разработке ингибиторов ферментов, устойчивых к мутациям: дальнейшая оценка гипотезы субстратной оболочки. Chem Biol Drug Des. Сен; 74 (3): 234-45. DOI: 10.1111 / j.1747-0285.2009.00851.x
  37. ^ Налам М.Н., Али А., Альтман М.Д., Редди Г.С., Челлаппан С., Кайрис В., Озен А., Цао Х., Гилсон М.К., Тидор Б., Рана Т.М., Шиффер К.А. (2010) Оценка гипотезы субстрат-оболочка: структурный анализ новых ингибиторов протеазы ВИЧ-1, разработанных для обеспечения устойчивости к лекарствам. J Virol. 2010 Май; 84 (10): 5368-78. DOI: 10.1128 / JVI.02531-09. Epub 2010 17 марта.
  38. ^ Де Клерк, Э. (2009) Препараты против ВИЧ: 25 соединений, одобренных в течение 25 лет после открытия ВИЧ. Международный журнал противомикробных агентов. 33; 307–320.
  39. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2008-12-03. Получено 2008-06-11.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь) GlaxoSmithKline прекращает клиническую разработку исследуемого ингибитора протеазы бреканавира (640385). Проверено 4 ноября. 2009 г.
  40. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал 31 августа 2009 г.. Получено 2009-11-05.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)GSK и Concert Pharmaceuticals создают альянс для разработки новых лекарств, модифицированных дейтерием. Проверено 4 ноября. 2009 г.