Cobicistat - Cobicistat

Cobicistat
Cobicistat structure.svg
Клинические данные
Торговые наименованияTybost
Другие именаGS-9350
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa616029
Данные лицензии
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC40ЧАС53N7О5S2
Молярная масса776.03 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Cobicistat, продается под торговой маркой Tybost, это лекарство для лечения Вирус иммунодефицита человека инфекционное заболевание (ВИЧ / СПИД ). Его основной механизм действия заключается в подавлении человеческого CYP3A белки.[1]

Нравиться ритонавир (Норвир), кобицистат представляет интерес своей способностью подавлять ферменты печени, которые метаболизировать другие лекарства, используемые для лечения ВИЧ, в частности Эльвитегравир, ВИЧ ингибитор интегразы. Комбинируя кобицистат с элвитегравиром, более высокие концентрации последнего достигаются в организме при более низкой дозировке, что теоретически усиливает подавление вируса элвитегравиром, уменьшая его неблагоприятные побочные эффекты. В отличие от ритонавира, единственный другой бустер, разрешенный для использования в составе ВААРТ, cobicistat не имеет собственной активности против ВИЧ.[2]

Cobicistat является компонентом трех комбинированных препаратов для лечения ВИЧ с фиксированными дозами, состоящими из четырех препаратов. Первый, элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил, продается как Стрибильд и был одобрен FDA в августе 2012 года для использования в США.[2][3] Второй, элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид, продается как Genvoya и был одобрен FDA в ноябре 2015 года для использования в США. И Стрибильд, и Генвойя принадлежат Gilead Sciences. Третий препарат, кобицистат, дарунавир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид, продается как Symtuza и был одобрен FDA 17 июля 2018 года и принадлежит Janssen Pharmaceuticals.[4]

Кроме того, существует комбинация фиксированных доз кобицистата и ингибитор протеазы дарунавир (дарунавир / кобицистат; продается как Prezcobix от Janssen Therapeutics), а также комбинацию фиксированных доз кобицистата и ингибитора протеазы атазанавир (атазанавир / кобицистат; продается как Evotaz к Бристоль-Майерс Сквибб ). И Prezcobix, и Evotaz были одобрены FDA в январе 2015 года.

Кобицистат - мощный ингибитор цитохром P450 Ферменты 3А, включая важные CYP3A4 подтип. Он также ингибирует транспортные белки кишечника, увеличивая общую абсорбцию некоторых лекарств от ВИЧ, включая атазанавир, дарунавир, и тенофовир алафенамид.[5]

Химия

Кобицистат - лекарственный аналог ритонавир, в которой валин фрагмент обменивается на 2-морфолиноэтил группа и позвоночник гидроксил группа удалена. Эти изменения эффективно устраняют активность ритонавира против ВИЧ, сохраняя при этом его ингибирующее действие на Изофермент CYP3A семейство белков.[6] Таким образом, Cobicistat способен повышать концентрацию в плазме крови других одновременно принимаемых препаратов против ВИЧ без риска вызвать устойчивость к кобицистату. мутации в вирусе ВИЧ.

Синтез

Кобицистат можно синтезировать из любого количества коммерчески доступных исходных материалов. В приведенном ниже синтезе используется L-метионин и бромуксусная кислота в качестве исходных материалов.[7]

Открытие и развитие

Cobicistat был разработан взаимосвязь структура-деятельность исследования с использованием ритонавир и дезоксиритонавир в качестве соединений свинца. Эти исследования были проведены учеными из г. Gilead Sciences и успешно превратили ритонавир в мощный ингибитор CYP3A, не обладающий активностью против ВИЧ. Cobicistat демонстрирует сильное избирательное ингибирование семейства изоферментов CYP3A (IC50 0,15 мкМ) по сравнению с некоторыми CYP1A и CYP2C изоферменты.[8] Поскольку кобицистат был открыт с помощью исследований взаимосвязи структура-активность, его связывание с CYP3A все еще плохо изучено; однако исследования взаимодействия белок-лиганд между CYP3A4 и аналоги ритонавира[9] демонстрирует, что остатки CYP 3A4 Иль369, Ala370, Мет371, а также Arg105 и Ser119, играют важную роль в ингибировании CYP3A4 аналогом ритонавира.[10][11]

Рекомендации

  1. ^ Матиас А.А., Герман П., Мюррей Б.П., Вей Л., Джайн А., Вест С. и др. (Март 2010 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика GS-9350: новый фармакокинетический усилитель без активности против ВИЧ». Клиническая фармакология и терапия. 87 (3): 322–9. Дои:10.1038 / clpt.2009.228. PMID  20043009.
  2. ^ а б Хайлиман, Л. Схема приема одной таблетки элвитегравира "Квад" показывает продолжающееся подавление ВИЧ через 48 недель. ВИЧ и гепатит.com
  3. ^ Р Элион, Дж. Гате, Б. Рашбаум и другие. Схема приема одной таблетки элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата (EVG / COBI / FTC / TDF; Quad) поддерживает высокий уровень вирусологического подавления, а кобицистат (COBI) является эффективным фармакоэнсификатором в течение 48 недель. 50-я международная конференция по противомикробным препаратам и химиотерапии (ICAAC 2010). Бостон, 12–15 сентября 2010 г.
  4. ^ «Symtuza (кобицистат, дарунавир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид) FDA одобрения». Drugs.com. Получено 30 октября 2019.
  5. ^ Лепист Э.И., Фан Т.К., Рой А., Тонг Л., Макленнан К., Мюррей Б., Рэй А.С. (октябрь 2012 г.). «Cobicistat увеличивает всасывание в кишечнике транспортных субстратов, включая ингибиторы протеазы ВИЧ и GS-7340, in vitro». Противомикробные препараты и химиотерапия. 56 (10): 5409–13. Дои:10.1128 / AAC.01089-12. ЧВК  3457391. PMID  22850510.
  6. ^ Сюй Л., Лю Х., Мюррей Б.П., Каллебаут С., Ли М.С., Хонг А. и др. (Август 2010 г.). «Кобицистат (GS-9350): мощный и селективный ингибитор человеческого CYP3A в качестве нового фармакоэнхансера». Письма о медицинской химии ACS. 1 (5): 209–13. Дои:10,1021 / мл 1000 257. ЧВК  4007915. PMID  24900196.
  7. ^ WO 2016128885
  8. ^ Сюй Л., Лю Х., Хонг А., Вивиан Р., Мюррей Б.П., Каллебаут С. и др. (Февраль 2014). «Взаимосвязь между структурой и активностью диаминовых ингибиторов цитохрома P450 (CYP) 3A как новых фармакоусилителей. Часть II: область P2 / P3 и открытие кобицистата (GS-9350)». Письма по биоорганической и медицинской химии. 24 (3): 995–9. Дои:10.1016 / j.bmcl.2013.12.057. PMID  24412072.
  9. ^ Севрюкова И.Ф., Поулос Т.Л. (июль 2013 г.). «Рассечение взаимодействий цитохрома P450 3A4-лиганда с использованием аналогов ритонавира». Биохимия. 52 (26): 4474–81. Дои:10.1021 / bi4005396. PMID  23746300.
  10. ^ Севрюкова И.Ф., Поулос Т.Л. (октябрь 2010 г.). «Структура и механизм комплекса между цитохромом P4503A4 и ритонавиром». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (43): 18422–7. Дои:10.1073 / pnas.1010693107. ЧВК  2973003. PMID  20937904.
  11. ^ PDB 3NXU

внешняя ссылка

  • «Кобицистат». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.