Тенофовир дизопроксил - Tenofovir disoproxil

«Тенофовир» перенаправляется сюда. Для другого пролекарства тенофовира см. Тенофовир алафенамид.
Тенофовир дизопроксил
Тенофовир дизопроксил structure.svg
Клинические данные
Произношение/ˌтəˈпoʊжəvɪərˌdɪsəˈпрɑːksəl/
Торговые наименованияViread, другие
Другие именаТенофовир дизопроксил фумарат, Bis (POC) PMPA
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa602018
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: B3
  • НАС: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты
администрация		Устно (таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность25%
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.129.993 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС30N5О10п
Молярная масса519.448 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Тенофовир
Mbg inc.Tenofovir.svg
Клинические данные
Другие имена9- (2-фосфонилметоксипропили) аденин (PMPA)
MedlinePlusa602018
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
  • Никто
Фармакокинетический данные
Связывание с белками< 1%
Устранение период полураспада17 часов
ЭкскрецияПочки
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.129.993 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC9ЧАС14N5О4п
Молярная масса287.216 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверить)

Тенофовир дизопроксил, продается под торговой маркой Viread среди прочего, это лекарство, используемое для лечения хронических гепатит Б и для предотвращения и лечения ВИЧ / СПИД.[1] Обычно его рекомендуется использовать с другими антиретровирусными препаратами.[1] Его можно использовать для профилактики ВИЧ / СПИДа среди лиц с высоким риском до контакта и после травма иглой или другое потенциальное воздействие.[1] Он продается отдельно и вместе как эмтрицитабин / тенофовир и эфавиренц / эмтрицитабин / тенофовир.[1] Он не лечит ВИЧ / СПИД или гепатит B.[1][2] Он доступен для приема внутрь в виде таблеток или порошка.[1]

Общие побочные эффекты включают тошноту, сыпь, диарею, головную боль, боль, депрессию и слабость.[1] К серьезным побочным эффектам относятся: высокий лактат в крови и увеличенная печень.[1] Абсолютных противопоказаний нет.[1] Часто рекомендуется во время беременность и кажется безопасным.[1] Это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы и работает, уменьшая способность вирусов к репликации.[1]

Тенофовир был запатентован в 1996 году и разрешен к применению в США в 2001 году.[3] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[4] Он доступен как дженерик по состоянию на 2017 год.[5]

Медицинское использование

Тенофовир дизопроксил используется для лечения ВИЧ-1 инфекции и хронического гепатита B. При ВИЧ-1-инфекции тенофовир показан в комбинации с другими антиретровирусными препаратами людям в возрасте от 2 лет и старше. Пациентам с хроническим гепатитом В тенофовир показан пациентам от 12 лет и старше.[6]

Снижение риска заражения ВИЧ

Тенофовир может использоваться для профилактики ВИЧ у людей с высоким риском заражения половым путем или путем инъекционного употребления наркотиков. А Кокрановский обзор изучили использование тенофовира для профилактики ВИЧ до воздействия и обнаружили, что как только тенофовир, так и тенофовир / эмтрицитабин комбинация снизила риск заражения ВИЧ для пациентов с высоким риском.[7] Соединенные штаты. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) также провели исследование в партнерстве с Министерство здравоохранения Таиланда для выяснения эффективности предоставления людям, употребляющим незаконные инъекционные наркотики, суточных доз тенофовира в качестве профилактическая мера. Результаты показали снижение заболеваемости вирусом на 48,9% среди группы субъектов, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой, получившей плацебо.[8]

Побочные эффекты

Тенофовир дизопроксил обычно хорошо переносится с низкой частотой прекращения приема у ВИЧ-инфицированных и пациентов с хроническим гепатитом В.[9] Противопоказаний к применению этого препарата нет.[6] Наиболее частыми побочными эффектами при использовании тенофовира дизопроксила были головокружение, тошнота и диарея.[9] Другие побочные эффекты включают депрессию, нарушения сна, головную боль, зуд, сыпь и лихорадку. Предупреждение на рамке США предупреждает о потенциальном возникновении лактоацидоз или повреждение печени из-за использования тенофовира дизопроксила.[10]

Длительное применение тенофовира дизопроксила связано с: нефротоксичность и потеря костной массы. Представление о нефротоксичности может выглядеть как Синдром Фанкони, острое повреждение почек или снижение скорость клубочковой фильтрации (СКФ).[11] Прекращение приема тенофовира дизопроксила может потенциально привести к купированию почечной недостаточности. Нефротоксичность может быть связана с накоплением тенофовир дизопроксила в проксимальных канальцах, что приводит к повышению его концентрации в сыворотке.[9]

Взаимодействия

Тенофовир взаимодействует с диданозин и ингибиторы протеазы ВИЧ-1. Тенофовир увеличивает концентрацию диданозина и может вызывать такие побочные эффекты, как панкреатит и невропатия. Тенофовир также взаимодействует с ингибиторами протеазы ВИЧ-1, такими как атазанавир, уменьшая концентрацию атазанавира при увеличении концентрации тенофовира.[6] Кроме того, поскольку тенофовир выводится почками, лекарства, нарушающие функцию почек, также могут вызывать проблемы.[12]

Фармакология

Механизм действия

Тенофовир дизопроксил - это нуклеотидный аналог ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ).[13] Он избирательно подавляет вирусные обратная транскриптаза, важный фермент ретровирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), демонстрируя ограниченное ингибирование ферментов человека, таких как ДНК-полимеразы α, β и митохондриальная ДНК полимераза γ.[6][13] In vivo тенофовир дизопроксилфумарат превращается в тенофовир, ациклический аналог дезоксиаденозин-5'-монофосфата (d-AMP). В тенофовире отсутствует гидроксильная группа в положении, соответствующем 3'-атому углерода d-AMP, что предотвращает образование От 5 до 3 футов фосфодиэфир связь необходима для удлинения цепи ДНК.[13] После включения в растущую цепь ДНК тенофовир вызывает преждевременное прекращение транскрипции ДНК, предотвращая репликацию вируса.[13]

Фармакокинетика

Тенофовир дизопроксил - это пролекарство который быстро всасывается из кишечника и расщепляется с высвобождением тенофовира.[6] Внутри клеток тенофовир фосфорилированный к дифосфату тенофовира (который аналогичен трифосфат, так как в самом тенофовире уже есть один фосфонат остаток), активное соединение, которое ингибирует обратную транскриптазу через обрыв цепи.[12][13]

У постящихся людей биодоступность составляет 25%, а самый высокий плазма крови концентрации достигаются через один час.[13] При приеме с жирной пищей самые высокие концентрации в плазме достигаются через два часа, а площадь под кривой увеличивается на 40%.[13] Это ингибитор цитохром P450 1A2.[14]

Тенофовир в основном выводится через почки, как клубочковая фильтрация и по трубчатая секреция с использованием транспортных белков OAT1, ОАТ3 и ABCC4.[12]

История

Тенофовир был первоначально синтезирован Антонин Холи в Институте органической химии и биохимии Академия наук Чешской Республики в Прага. Патент[15] в поданной Holý в 1984 г. не упоминается о потенциальном использовании этого соединения для лечения ВИЧ-инфекции, которое было обнаружено только годом ранее.

В 1985 году Де Клерк и Холи описали активность PMPA против ВИЧ в культуре клеток.[16] Вскоре после этого сотрудничество с биотехнологической компанией Gilead Sciences привела к исследованию потенциала PMPA в качестве лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. В 1997 году исследователи из Gilead и Калифорнийского университета в Сан-Франциско продемонстрировали, что тенофовир оказывает анти-ВИЧ действие у людей при подкожной инъекции.[17]

Первоначальная форма тенофовира, использованная в этих исследованиях, имела ограниченный потенциал для широкого использования, поскольку она плохо проникала в клетки и не всасывалась при пероральном приеме. Компания Gilead разработала пролекарственную версию тенофовира, тенофовир дизопроксил. Эту версию тенофовира часто называют просто «тенофовиром». В этой версии препарата два отрицательных заряда группы тенофовира фосфоновой кислоты замаскированы, что улучшает всасывание при пероральном приеме.

Тенофовир дизопроксил был одобрен в США в 2001 году для лечения ВИЧ, а в 2008 году - для лечения хронический гепатит Б.[18][19]

Формы лекарств

Тенофовир дизопроксил можно принимать устно и продается, среди прочего, под торговой маркой Viread.[20] Тенофовир дизопроксил - это пролекарство форма фосфоната тенофовира, который высвобождается внутриклеточно и превращается в тенофовирдифофат.[21] Он продается Gilead Sciences (как фумарат, сокращенно TDF).[22]

Тенофовир дизопроксил также доступен в таблетках, которые объединяют ряд противовирусных препаратов в одну дозу. Известные комбинации включают Атрипла (тенофовир дизопроксил / эмтрицитабин / эфавиренц), Complera (тенофовир дизопроксил / эмтрицитабин / рилпивирин), Стрибильд (тенофовир дизопроксил / эмтрицитабин / элвитегравир / кобицистат) и Трувада (тенофовир дизопроксил / эмтрицитабин).[20]

Компания Gilead создала вторую пролекарственную форму активного препарата, дифосфат тенофовира, которая называется тенофовир алафенамид. Он отличается от тенофовира дизопроксила тем, что активируется в лимфоидные клетки. Это позволяет активным метаболитам накапливаться в этих клетках, что снижает системное воздействие и потенциальную токсичность.[9]

Химия

Тенофовир имеет температуру плавления 279 ° C (534 ° F).[23] Тенофовир дизопроксил фумарат представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, растворимый в метанол, мало растворим в воде (13,4 мг / мл[24]) и очень мало растворим в дихлорметан.[25]

Обнаружение в биологических жидкостях

Тенофовир можно измерить в плазме с помощью жидкостной хроматографии. Такое тестирование полезно для мониторинга терапии и предотвращения накопления и токсичности лекарств у людей с проблемами почек или печени.[26][27][28]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я j k «Тенофовир дизопроксил фумарат». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве с оригинала 30 ноября 2016 г.. Получено 29 ноябрь 2016.
  2. ^ Мартин П., Лау Д.Т., Нгуен М.Х., Янссен Х.Л., Дитрих Д.Т., Петерс М.Г., Якобсон И.М. (ноябрь 2015 г.). «Алгоритм лечения хронической инфекции вируса гепатита В в США: обновление 2015 г.». Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 13 (12): 2071–87.e16. Дои:10.1016 / j.cgh.2015.07.007. PMID  26188135.
  3. ^ Фишер, Янош; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 505. ISBN  9783527607495. В архиве из оригинала от 08.09.2017.
  4. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ «Teva объявляет об эксклюзивном запуске универсальной версии Viread в США». www.tevapharm.com.
  6. ^ а б c d е Gilead Sciences, Inc. Прописная информация. В архиве 2013-02-07 в Wayback Machine Доработана: ноябрь 2012 г.
  7. ^ Оквунду К.И., Усман О.А., Окорома, Калифорния (июль 2012 г.). «Антиретровирусная доконтактная профилактика (PrEP) для предотвращения ВИЧ у лиц из группы высокого риска». Кокрановская база данных систематических обзоров. 7 (7): CD007189. Дои:10.1002 / 14651858.CD007189.pub3. PMID  22786505.
  8. ^ Эмма Бурк (14 июня 2013 г.). «Профилактические наркотики могут снизить передачу ВИЧ среди потребителей инъекционных наркотиков». Разговор Австралия. The Conversation Media Group. В архиве из оригинала 1 ноября 2013 г.. Получено 17 июн 2013.
  9. ^ а б c d Устяновский А., Арендс Дж. Э. (июнь 2015 г.). «Тенофовир: что мы узнали после 7,5 миллионов человеко-лет использования». Инфекционные болезни и терапия. 4 (2): 145–57. Дои:10.1007 / s40121-015-0070-1. ЧВК  4471058. PMID  26032649.
  10. ^ «Тенофовир: информация о лекарствах MedlinePlus». medlineplus.gov. В архиве из оригинала от 10.11.2016. Получено 2016-11-09.
  11. ^ Morlat P, Vivot A, Vandenhende MA, Dauchy FA, ​​Asselineau J, Déti E, Gerard Y, Lazaro E, Duffau P, Neau D, Bonnet F, Chêne G (2013-06-12). «Роль традиционных факторов риска и антиретровирусных препаратов в заболеваемости хроническим заболеванием почек, когорта ANRS CO3, Аквитания, Франция, 2004-2012 гг.». PLOS ONE. 8 (6): e66223. Bibcode:2013PLoSO ... 866223M. Дои:10.1371 / journal.pone.0066223. ЧВК  3680439. PMID  23776637.
  12. ^ а б c Haberfeld, H, ed. (2015). Кодекс Австрии (на немецком). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  13. ^ а б c d е ж г Банк наркотиков: Тенофовир В архиве 2015-09-08 на Wayback Machine
  14. ^ Pubchem. «Тенофовир дизопроксил». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-04-17.
  15. ^ "Патент US4808716 - 9- (фосфонилметоксиалкил) аденины, способ получения и ... - Google Patents". В архиве из оригинала от 09.05.2014.
  16. ^ A США 4724233 A, Де Клерк, Эрик; Антонин Холи и Иван Розенберг, "Терапевтическое применение фосфонилметоксиалкиладенинов" 
  17. ^ Дикс С.Г., Бардитч-Крово П., Литман П.С., Хван Ф., Канди К.С., Руни Дж. Ф., Хеллманн Н. С., Сафрин С., Кан Дж. О. (сентябрь 1998 г.). «Безопасность, фармакокинетика и антиретровирусная активность внутривенного 9- [2- (R) - (фосфонометокси) пропил] аденина, новой терапии против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), у ВИЧ-инфицированных взрослых»). Противомикробные препараты и химиотерапия. 42 (9): 2380–4. Дои:10.1128 / aac.42.9.2380. ЧВК  105837. PMID  9736567.
  18. ^ Письмо одобрения FDA (относительно лечения гепатита B) В архиве 2009-02-25 в Wayback Machine
  19. ^ FDA очищает Viread от гепатита B В архиве 2017-09-08 в Wayback Machine
  20. ^ а б "Drugs @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты". www.accessdata.fda.gov. В архиве из оригинала от 10.11.2016. Получено 2016-11-09.
  21. ^ Мутон Дж. П., Коэн К., Мартенс Дж. (Ноябрь 2016 г.). «Ключевые проблемы токсичности рекомендованного ВОЗ режима антиретровирусной терапии первого ряда». Обзор клинической фармакологии. 9 (11): 1493–1503. Дои:10.1080/17512433.2016.1221760. PMID  27498720. S2CID  205930751.
  22. ^ Эмау П., Цзян Ю., Агы М.Б., Тиан Б., Бекеле Г., Цай С.К. (ноябрь 2006 г.). «Повторный визит к постконтактной профилактике SIV: животная модель для профилактики ВИЧ». Исследования и терапия СПИДа. 3: 29. Дои:10.1186/1742-6405-3-29. ЧВК  1687192. PMID  17132170.
  23. ^ Dinnendahl, V; Фрике, У, ред. (2011). Arzneistoff-Профиль (на немецком). 9 (25-е изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN  978-3-7741-9846-3.
  24. ^ «База данных по лекарственным средствам AIDSinfo: тенофовир дизопроксил фумарат». Национальные институты здоровья. В архиве из оригинала 28 апреля 2017 г.. Получено 4 августа 2016.
  25. ^ «Тенофовир дизопроксил фумарат» (PDF). Всемирная организация здоровья. Июнь 2010 г. В архиве (PDF) из оригинала от 08.08.2016.
  26. ^ Делаханти Т., Бушмен Л., Роббинс Б., Флетчер CV (июль 2009 г.). «Одновременный анализ тенофовира и эмтрицитабина в плазме с использованием ЖХ / МС / МС и внутренних стандартов, меченных изотопами». Журнал хроматографии B. 877 (20–21): 1907–14. Дои:10.1016 / j.jchromb.2009.05.029. ЧВК  2714254. PMID  19493710.
  27. ^ Кирни Б.П., Йель К., Шах Дж., Чжун Л., Флаэрти Дж. Ф. (2006). «Фармакокинетика и рекомендации по дозировке тенофовира дизопроксил фумарата при печеночной или почечной недостаточности». Клиническая фармакокинетика. 45 (11): 1115–24. Дои:10.2165/00003088-200645110-00005. PMID  17048975. S2CID  6322957.
  28. ^ Р. Базельт, Утилизация токсичных лекарств и химикатов у человека, 8-е издание, Биомедицинские публикации, Фостер-Сити, Калифорния, 2008 г., стр. 1490–1492.

внешние ссылки