Дарунавир - Darunavir

Дарунавир
Дарунавир structure.svg
Дарунавир с мячом и клюшкой animation.gif
Клинические данные
Торговые наименованияPrezista, Prezcobix, другие[1]
Другие именаTMC114, DRV, этанолат дарунавира
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa607042
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: Би 2[2]
  • нас: N (еще не классифицировано)[2]
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • CA: ℞-только
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность37% (без ритонавир ), 82% (с ритонавир )
Связывание с белками95%
Метаболизмпеченочный (CYP3A4 )
Устранение период полураспада15 часов
ЭкскрецияКал (80%), моча (14%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.111.730 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC27ЧАС37N3О7S
Молярная масса547.67 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Дарунавир (ДРВ), продается под торговой маркой Презиста среди прочего, это антиретровирусные препараты используется для лечения и профилактики ВИЧ / СПИД.[1] Обычно его рекомендуется использовать с другими антиретровирусными препаратами.[1][3] Часто используется с небольшими дозами ритонавир или же кобицистат для повышения уровня дарунавира.[1] Может использоваться для профилактики после травма иглой или другое потенциальное воздействие.[1] Принято устно от одного до двух раз в день.[1]

Общие побочные эффекты включают: понос, тошнота, боль в животе, Головная боль, сыпь и рвота.[1][3] К серьезным побочным эффектам относятся: аллергические реакции, проблемы с печенью и кожные высыпания, такие как токсический эпидермальный некролиз.[1] Пока плохо учился в беременность это кажется безопасным для ребенка.[2] Это из ингибитор протеазы (PI) класс и работает по блокировке Протеаза ВИЧ.[1]

Дарунавир был одобрен для медицинского применения в США в 2006 году и в Европейском союзе в феврале 2007 года.[1][4] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[5] В комбинация с фиксированной дозой медикамент дарунавир / кобицистат (Резолста) выпускается в виде одной таблетки.[6]

Медицинское использование

Дарунавир - это Офис Консультативного совета по исследованиям СПИДа (DHHS) рекомендовал вариант лечения для взрослых и подростков, независимо от того, получали ли они лечение от ВИЧ в прошлом.[7] В исследовании пациентов, которые никогда не получали лечения от ВИЧ, дарунавир был так же эффективен, как и лопинавир /ритонавир в 96 недель с дозированием один раз в день.[8] Он был одобрен FDA 21 октября 2008 года для людей, ранее не лечившихся от ВИЧ.[9] Как и другие антиретровирусные препараты, дарунавир не лечит ВИЧ / СПИД.[10]

Он показан для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых и детей в возрасте от трех лет и старше при одновременном применении с ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными средствами.[3][4]

Побочные эффекты

Дарунавир обычно хорошо переносится людьми. Сыпь - наиболее частый побочный эффект (7% пациентов).[10] Другими распространенными побочными эффектами являются диарея (2,3%), головная боль (3,8%), боль в животе (2,3%), запор (2,3%) и рвота (1,5%).[10] Дарунавир также может вызывать аллергические реакции, и люди с аллергией на ритонавир также могут иметь реакцию на дарунавир.[10]

Высокое содержание сахара в крови, сахарный диабет или обострение диабета, боли в мышцах, нежность или слабость, а также усиление кровотечения у людей с гемофилия сообщалось о пациентах, принимающих лекарства с ингибиторами протеазы, такие как дарунавир.[10] У некоторых пациентов, принимающих лекарства от ВИЧ, наблюдались изменения в жировой ткани, включая потерю жира на ногах, руках и лице, увеличение жира в животе и других внутренних органах, увеличение груди и жировые образования на задней части шеи. Причины и долгосрочные последствия этих состояний для здоровья неизвестны.[10]

Лекарственные взаимодействия

Дарунавир может взаимодействовать с лекарствами, обычно принимаемыми людьми с ВИЧ / СПИД такие как другие антиретровирусные препараты и антациды, такие как ингибиторы протонной помпы и Антагонисты Н2-рецепторов.[10] Зверобой может снизить эффективность дарунавира за счет увеличения расщепления дарунавира метаболическим ферментом CYP3A.[10]

Механизм действия

Дарунавир - это непептидный ингибитор протеазы (PR), который оседает в активном центре PR через ряд водородных связей.[11] Он был разработан для усиления взаимодействия с протеазой ВИЧ-1 и повышения устойчивости к мутациям протеазы ВИЧ-1. С Kd (константа диссоциации ) 4,5 х 10−12 M, дарунавир гораздо сильнее взаимодействует с PR, и его константа диссоциации составляет от 1/100 до 1/1000 от других ингибиторов протеаз.[12] Это сильное взаимодействие происходит из-за увеличения водородных связей между дарунавиром и основной цепью активного центра PR (рис. 2). Структура Дарунавира позволяет ему создавать больше водородных связей с активным центром PR, чем большинство ИП, которые были разработаны и одобрены FDA.[13] Кроме того, основа протеазы ВИЧ-1 сохраняет свою пространственную конформацию при наличии мутаций.[14] Поскольку дарунавир взаимодействует с этой стабильной частью протеазы, взаимодействие PR-PI с меньшей вероятностью будет нарушено мутацией.[13]

Рис. 3. Ленточная структура PR с дарунавиром в активном центре: структуры, окрашенные, как на рис. 1., с дополнительным выделением некоторых остатков, участвующих в водородных связях. Каталитические аспартаты 25 и 25 ’имеют оранжевый цвет, а другие взаимодействующие остатки - зеленый цвет. Правое изображение - это увеличенный вид изображения слева (PDB 4qdb).

Каталитический сайт

Химическая активность протеазы ВИЧ-1 зависит от двух остатков в активном сайте, Asp25 и Asp25 ’, по одному от каждой копии гомодимера.[15] Дарунавир взаимодействует с этими каталитическими аспартатами и основной цепью активного центра посредством водородных связей, специфически связываясь с остатками Asp25, Asp25 ’, Asp 29, Asp 30, Asp 30’ и Gly 27 (рис. 3). Это взаимодействие предотвращает репликацию вируса, поскольку оно конкурентно препятствует доступу вирусных полипептидов к активному сайту и прочно связывается с ферментативными частями этого белка.[11]

Расходы

В США и Великобритании затраты на здравоохранение были ниже при использовании усиленного дарунавира, чем при использовании контролируемых ингибиторов протеазы, выбранных исследователем, у пациентов, прошедших лечение.[16]

История

Рисунок 2. Водородные связи между дарунавиром и протеазой ВИЧ-1. Связи с красными остатками указывают на водородные связи, которые также присутствуют между ИП саквинавиром и протеазой ВИЧ-1. Водородные связи с синим остатком уникальны для дарунавира.

Дарунавир был одобрен для использования в Соединенных Штатах в июне 2006 года и для использования в Европейском Союзе в феврале 2007 года.[17][18][19][20][4]

Разработка клинических ингибиторов первого поколения была основана на создании большего количества взаимодействий протеаза-лиганд за счет водородных связей и гидрофобных взаимодействий.[11] Первым ингибитором протеазы ВИЧ, одобренным FDA, был саквинавир, который был разработан для воздействия на протеазу ВИЧ-1 дикого типа.[21] Однако этот ингибитор больше не эффективен из-за вызывающих резистентность мутаций в структуре протеазы ВИЧ-1. Геном ВИЧ обладает высокой пластичностью, поэтому он смог стать устойчивым к нескольким ингибиторам протеазы ВИЧ-1.[22] После саквинавира FDA одобрило несколько ИП, в том числе дарунавир.[19]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j «Дарунавир». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве с оригинала 10 ноября 2016 г.. Получено 28 ноября 2016.
  2. ^ а б c «Дарунавир (Презиста) Применение во время беременности». Drugs.com. 23 октября 2018 г.. Получено 21 апреля 2020.
  3. ^ а б c «Презиста-дарунавир таблетка, покрытая пленочной оболочкой. Суспензия Презиста-дарунавира». DailyMed. 6 июн 2019. Получено 21 апреля 2020.
  4. ^ а б c «Презиста ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 21 апреля 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  5. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  6. ^ «Дарунавир / Кобицистат». AIDSinfo. Министерство здравоохранения и социальных служб США.
  7. ^ Группа экспертов по руководящим принципам антиретровирусной терапии для взрослых и подростков (18 декабря 2019 г.). «Рекомендации по использованию антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков с ВИЧ» (PDF). Департамент здравоохранения и социальных служб. Получено 21 апреля 2020. Сложить резюме. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  8. ^ hivandhepatitis.com В архиве 2007-07-13 на Wayback Machine, Эффективность и безопасность усиленного Дарунавира (Презиста) превосходит лопинавир / ритонавир (Калетра) через 96 недель: Испытание ARTEMIS, 2008-10-28, URL В архиве 2009-07-19 в Wayback Machine.
  9. ^ hivandhepatitis.com В архиве 2007-07-13 на Wayback Machine, Дарунавир (Prezista) получил полное традиционное одобрение, Набор доз для ранее не получавших лечения пациентов, Меры предосторожности для беременных, 2008-10-24, URL В архиве 2009-05-19 на Wayback Machine.
  10. ^ а б c d е ж грамм час "Препарат Монография, Презиста". В архиве из оригинала 11 ноября 2016 г.
  11. ^ а б c Леонис, G .; Czyznikowska, Z .; и другие. (2012). «Вычислительные исследования Дарунавира в протеазе ВИЧ-1 и бислоя DMPC: необходимые условия для эффективного связывания и роль створок». J. Chem. Инф. Модель. 52 (6): 1542–1558. Дои:10.1021 / ci300014z. PMID  22587384.
  12. ^ King, N.M .; Prabu-Jeyabalan, M .; и другие. (2004). «Структурные и термодинамические основы связывания TMC114, ингибитора протеазы вируса иммунодефицита человека нового поколения типа 1». Журнал вирусологии. 78 (21): 12012–21. Дои:10.1128 / JVI.78.21.12012-12021.2004. ЧВК  523255. PMID  15479840. S2CID  828919.
  13. ^ а б Lefebvre, E .; Шиффер, К. А. (2008). «Устойчивость к устойчивости к ингибиторам протеазы ВИЧ-1: профиль дарунавира». СПИД Rev. 10 (3): 131–142. ЧВК  2699666. PMID  18820715.
  14. ^ Lascar, R.M .; Бенн, П. (2009). «Роль дарунавира в лечении ВИЧ-инфекции». ВИЧ СПИД (Окл). 1: 31–39. Дои:10.2147 / hiv.s5397. ЧВК  3218677. PMID  22096377.
  15. ^ Li, D .; Zhang, Y .; и другие. (2014). «Исследование механизма связывания и устойчивости к лекарствам дикого типа и мутаций остатка G86 в протеазе ВИЧ-1 в комплексе с Дарунавиром с помощью молекулярно-динамического моделирования и расчета свободной энергии». J. Молекулярное моделирование. 20 (2): 2122. Дои:10.1007 / s00894-014-2122-y. PMID  24526384. S2CID  23262721.
  16. ^ McKeage, K; Перри, CM; Ким, SJ (2009). «Дарунавир». Наркотики. 69 (4): 477–503. Дои:10.2165/00003495-200969040-00007. PMID  19323590.
  17. ^ Макартур, Роджер Д. (2007). «Дарунавир: многообещающие первые результаты». Ланцет. 369 (9568): 1143–1144. Дои:10.1016 / S0140-6736 (07) 60499-1. PMID  17416241. S2CID  31175809.
  18. ^ «FDA одобряет новое лечение ВИЧ для пациентов, которые не реагируют на существующие лекарства». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). Архивировано из оригинал 13 ноября 2016 г.. Получено 10 ноября 2016.
  19. ^ а б «Историческая хронология ВИЧ / СПИДа с 2000 по 2010 год». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 5 января 2018. Архивировано с оригинал 1 июня 2019 г.. Получено 21 апреля 2020.
  20. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Prezista (Дарумавир) NDA № 021976». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 6 сентября 2006 г.. Получено 21 апреля 2020.
  21. ^ Лю, Ф .; Ковалевский, А. (2008). «Влияние мутаций лоскута на структуру протеазы ВИЧ-1 и ингибирование саквинавиром и дарунавиром». J. Mol. Биол. 381 (1): 102–115. Дои:10.1016 / j.jmb.2008.05.062. ЧВК  2754059. PMID  18597780.
  22. ^ Эрон, Дж (2000). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1». Оксфордский журнал клинических инфекционных болезней. 30: 160–170. Дои:10.1086/313853. PMID  10860901.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Дарунавир». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.