Диданозин - Didanosine - Wikipedia

Диданозин
Didanosin.svg
Диданозиновый шар и палка model.png
Клинические данные
Торговые наименованияVidex
Другие имена2 ', 3'-дидезоксиинозин
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa691006
Беременность
категория
  • AU: Би 2
  • нас: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты
администрация
Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьОт 30 до 54%
Связывание с белкамиМенее 5%
Устранение период полураспада1,5 часа
ЭкскрецияПочка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.129.182 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC10ЧАС12N4О3
Молярная масса236.231 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Диданозин (ddI, DDI), продаваемая под торговыми марками Videx, это лекарство, используемое для лечения ВИЧ / СПИД.[1] Используется в сочетании с другими лекарствами в составе высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ). Это из ингибитор обратной транскриптазы учебный класс.

Диданозин был впервые описан в 1975 году и разрешен к применению в США в 1991 году.[2]

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты диданозина: понос, тошнота, рвота, боль в животе, высокая температура, Головная боль, и сыпь.[3] Периферийный невропатия встречались у 21–26% участников ключевых исследований диданозина.[4]

Панкреатит редко наблюдается, но иногда приводит к смертельному исходу и предупреждение о черном ящике положение дел.[5] Другими серьезными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, являются изменения сетчатки, оптический неврит и изменения функции печени. Риск некоторых из этих серьезных побочных эффектов увеличивается при употреблении алкоголя.

В феврале 2010 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США опубликовал заявление о том, что пациенты, принимающие диданозин (Videx), подвержены риску редкого, но потенциально смертельного заболевания печени, нецирроз портальная гипертензия.[6]

Лекарственные взаимодействия

  • Также было зарегистрировано значительное взаимодействие с аллопуринол, и одновременного приема этих препаратов следует избегать.[4]
  • Снижение в индинавир и делавирдин уровни в плазме наблюдаются при одновременном применении с диданозином; эти препараты следует вводить в разное время.[4]
  • Кетоконазол, итраконазол, ципрофлоксацин следует вводить в другое время, чем диданозин, из-за взаимодействия с буферным агентом.[4]
  • Применение с лекарствами с перекрывающейся токсичностью, такими как зальцитабин и ставудин, не рекомендуется.[7]
  • Алкоголь может усугубить токсичность диданозина, поэтому рекомендуется избегать употребления алкоголя во время приема диданозина.[4]

Сопротивление

Лекарственная устойчивость к диданозину развивается, но медленнее, чем к диданозину. зидовудин (ЗДВ). Наиболее частая наблюдаемая мутация in vivo L74V в вирусном pol ген, придающий перекрестную устойчивость к зальцитабин; другие наблюдаемые мутации включают K65R и M184V.[4][8]

Механизм действия

Диданозин (ddI) - это нуклеозид аналог из аденозин.[9] Он отличается от других аналогов нуклеозидов тем, что не имеет обычных оснований, вместо этого он имеет гипоксантин прикреплен к сахарному кольцу. Внутри клетки ddI фосфорилируется клеточными ферментами до активного метаболита дидезоксиаденозинтрифосфата, ddATP. Как и другие аналоги нуклеозидов против ВИЧ, он действует как терминатор цепи путем включения и ингибирует вирусные обратная транскриптаза конкурируя с натуральными dATP.

Фармакокинетика

Пероральное всасывание диданозина довольно низкое (42%).[4] но быстрый. Пища существенно снижает биодоступность диданозина, и препарат следует принимать натощак.[4] Период полувыведения в плазме составляет всего 1,5 часа,[4] но во внутриклеточной среде более 12 часов. В настоящее время на рынке также продается препарат с энтеросолюбильным покрытием. Выведение происходит преимущественно почечным путем; почки активно секретируют диданозин, количество которого составляет 20% от пероральной дозы.

История

Связанные пролекарство диданозина, 2 ', 3'-дидезоксиаденозина (ddA), был первоначально синтезирован Моррисом Дж. Робинсом (профессором органической химии в Университете Бригама Янга) и Р.К. Робинс в 1964 году. Сэмюэл Бродер, Хироаки Мицуя, и Роберт Ярчоан в Национальный институт рака (NCI) обнаружили, что ddA и ddI могут ингибировать репликацию ВИЧ в пробирке, и провели первоначальные клинические испытания, показавшие, что диданозин обладает активностью у пациентов, инфицированных ВИЧ. От имени NCI им были выданы патенты на эту деятельность. Поскольку NCI не продает продукцию напрямую, Национальные институты здоровья (NIH) предоставила эксклюзивную лицензию на 10 лет Бристоль-Майерс Сквибб Co. (BMS) для продвижения и продажи ddI в виде планшетов Videx.

Диданозин стал вторым лекарством, одобренным для лечения ВИЧ-инфекции во многих других странах, в том числе в Соединенных Штатах Америки. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) 9 октября 1991 г. Его одобрение FDA помогло снизить цену зидовудин (ZDV), первоначальный препарат против ВИЧ. [Необходим источник по влиянию цены.]

Диданозин имеет слабую кислотную стабильность и легко повреждается кислотой желудка. Поэтому в оригинальной формуле, одобренной FDA, использовались жевательные таблетки, которые включали антацид буферное соединение для нейтрализации желудочного сока. Жевательные таблетки были не только большими и хрупкими, они также имели неприятный вкус, а буферное соединение могло вызвать диарею. Хотя FDA не одобрило исходный состав для приема один раз в день, некоторые люди могли принять это так.

По истечении десятилетней лицензии компания BMS изменила формулу Videx на Videx EC и запатентовала ее, которая была изменена FDA в 2000 году. Новая формула представляет собой капсулу меньшего размера, содержащую микросферы с покрытием вместо использования буферного соединения. Он одобрен FDA для приема один раз в день. Также в конце этого десятилетнего периода NIH передал диданозин Barr Laboratories по неисключительной лицензии, и диданозин стал первым генерическим препаратом против ВИЧ, продаваемым в Соединенных Штатах.

Срок действия одного из патентов на ddI истек в США 29 августа 2006 г., но другие патенты действуют и после этого срока.

Источники

  1. ^ «диданозин, Videx, Videx EC: сведения о лекарствах, побочные эффекты и дозировка». MedicineNet. Получено 2018-08-08.
  2. ^ Фишер Дж, Ганеллин ЧР (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 505. ISBN  9783527607495.
  3. ^ «Побочные эффекты диданозина в деталях - Drugs.com». Drugs.com. Получено 2018-08-08.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я «VIDEX (диданозин): жевательные / диспергируемые буферные таблетки; буферный порошок для перорального раствора; педиатрический порошок для перорального раствора». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Июль 2000 г.
  5. ^ «Диданозин Видекс - Лечение - Национальная программа обучения ВИЧ». www.hiv.uw.edu. Получено 2018-08-08.
  6. ^ «Серьезное заболевание печени, связанное с использованием Videx / Videx EC (диданозин)». Сообщение FDA по безопасности лекарств. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 19 января 2010 г.
  7. ^ Панель DHHS (4 мая 2006 г.). «Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков». AIDSInfo. Министерство здравоохранения и социальных служб США. Архивировано из оригинал на 2006-05-06.
  8. ^ Мойл Дж. Дж. (Август 1996 г.). «Использование моделей устойчивости вирусов к антиретровирусным препаратам для оптимизации выбора комбинаций и последовательностей лекарственных средств». Наркотики. 52 (2): 168–85. Дои:10.2165/00003495-199652020-00002. PMID  8841736.
  9. ^ Pruvost A, Negredo E, Benech H, Theodoro F, Puig J, Grau E, et al. (Май 2005 г.). «Измерение внутриклеточных фосфорилированных метаболитов диданозина и тенофовира и возможное взаимодействие этих двух препаратов у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека». Противомикробные препараты и химиотерапия. 49 (5): 1907–14. Дои:10.1128 / AAC.49.5.1907-1914.2005. ЧВК  1087635. PMID  15855513.

дальнейшее чтение