Аденозин - Adenosine

Аденозин
Adenosin.svg
Аденозин-3D-шары.png
Клинические данные
Торговые наименованияАденокард; Аденокор; Аденовая; Аденоко; Адено-Jec; Аденоскан; Аденозин; Адрекар; Креносин
Другие именаSR-96225 (кодовое название разработки)
AHFS /Drugs.comМонография
Беременность
категория
  • C

(аденозин может быть безопасен для плода у беременных женщин)

Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
БиодоступностьБыстро выводится из кровотока за счет клеточного поглощения
Связывание с белкамиНет
МетаболизмБыстро превращается в инозин и аденозинмонофосфат
Устранение период полураспадаочищенная плазма <30 секунд; период полураспада <10 секунд
Экскрецияможет оставлять клетку нетронутой или может разлагаться до гипоксантина, ксантина и, в конечном итоге, мочевой кислоты
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.354 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC10ЧАС13N5О4
Молярная масса267.245 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Аденозин является органическое соединение который широко встречается в природе в виде разнообразных производных. Молекула состоит из аденин прикреплен к рибоза через β-N9-гликозидная связь. Аденозин - один из четырех нуклеозид строительные блоки для РНК, что необходимо для всей жизни. К его производным относятся энергоносители аденозинмоно-, ди- и трифосфат. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) широко распространен в преобразование сигнала. Аденозил (Ad) - радикал, образованный удалением 5'-гидрокси (ОН) группы. Объявление найдено в витамин B12 и радикальный SAM ферменты.[1] Аденозин также используется в качестве лекарства.[2]

Медицинское использование

Суправентрикулярная тахикардия

У лиц с суправентрикулярная тахикардия (SVT) аденозин используется для определения и преобразования ритма.

Некоторые СВТ могут быть успешно купированы аденозином.[3] Сюда входят любые рецидивирующие аритмии которые требуют AV-узла для повторного входа, например, AV реентерабельная тахикардия (AVRT), AV-узловая возвратная тахикардия (AVNRT). К тому же, предсердная тахикардия иногда можно прекратить прием аденозина.

Быстрые ритмы сердца, ограниченные предсердие (например., мерцательная аритмия, трепетание предсердий ) или желудочки (например., мономорфная желудочковая тахикардия ) и не вовлекают AV-узел как часть повторно входящего контура, как правило, не преобразуются аденозином. Однако в таких случаях скорость желудочкового ответа временно снижается при применении аденозина.

Из-за влияния аденозина на СВТ, зависящие от АВ-узла, аденозин считается классом V антиаритмический агент. Когда аденозин используется для кардиоверт ненормальный ритм, это нормально, что сердце входит в желудочковый асистолия на несколько секунд. Это может сбить с толку пациента, находящегося в нормальном сознании, и связано со стенокардическими ощущениями в груди.[4]

Ядерный стресс-тест

Аденозин используется как дополнение к таллий (TI 201) или технеций (Tc99m) перфузионная сцинтиграфия миокарда (ядерный стресс-тест) у пациентов, которые не могут пройти адекватное стресс-тестирование с помощью физических упражнений.[5]

Дозировка

Когда дается для оценки или лечения суправентрикулярная тахикардия (SVT), начальная доза составляет от 6 мг до 12 мг, в зависимости от постоянных предписаний или предпочтений поставщика,[6] дан как быстрый парентеральная инфузия. Из-за чрезвычайно короткого периода полувыведения аденозина, внутривенная линия начинается как можно ближе (ближе) к сердцу, например, антекубитальная ямка. За внутривенным введением часто следует промывание 10–20 мл физиологического раствора. Если это не дает эффекта (т.е. нет признаков транзиторной AV-блокады), дозу 12 мг можно ввести через 1-2 минуты после первой дозы. При введении для расширения артерий, например, в «стресс-тесте», доза обычно составляет 0,14 мг / кг / мин в течение 4 или 6 минут, в зависимости от протокола.

Рекомендуемая доза может быть увеличена для пациентов, принимающих теофиллин, поскольку метилксантины предотвращают связывание аденозина на рецепторных участках. У пациентов, принимающих дипиридамол (персантин) и диазепам (валиум), дозу часто снижают, поскольку аденозин усиливает действие этих препаратов. Рекомендуемая доза также уменьшается вдвое у пациентов с хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, шок, гипоксия, и / или хроническое заболевание печени, или хроническая болезнь почек, И в пожилой пациенты.

Лекарственные взаимодействия

Дипиридамол потенцирует действие аденозина, что требует применения более низких доз.

Кофеин основной образ действий - как антагонист аденозиновых рецепторов в головном мозге.

Метилксантины (например. кофеин содержится в кофе, теофиллин найдено в чае, или теобромин в шоколаде) есть пурин структуры и связываются с некоторыми из тех же рецепторов, что и аденозин.[7] Метилксантины действуют как конкурентные антагонисты аденозина и могут ослаблять его фармакологические эффекты.[8] Людям, принимающим большие количества метилксантинов, могут потребоваться повышенные дозы аденозина.

Противопоказания

Общие противопоказания для аденозина включают

  • Астма, традиционно считается абсолютным противопоказание. Это оспаривается, и теперь это считается относительным противопоказанием (однако, селективные антагонисты аденозина исследуются для использования при лечении астмы).[9]

Побочные эффекты

Фармакологические эффекты

Аденозин - это эндогенный пуриновый нуклеозид, который модулирует многие физиологические процессы. Передача клеточных сигналов аденозином осуществляется через четыре известных подтипа аденозиновых рецепторов (А1, А2А, А2B, и А3 ).[10]

Концентрация внеклеточного аденозина из нормальных клеток составляет приблизительно 300 нМ; однако в ответ на клеточное повреждение (например, при воспалительном или ишемический ткань), эти концентрации быстро повышаются (600–1200 нМ). Таким образом, что касается стресса или травмы, функция аденозина заключается в первую очередь в цитопротекции, предотвращающей повреждение тканей во время случаев гипоксия, ишемия, и судорожная активность. Активация A2А рецепторы вызывают совокупность ответов, которые в целом можно классифицировать как противовоспалительные.[11] Ферментативное производство аденозина может быть анти-воспалительный или иммунодепрессивный.[12][13][14][15]

Аденозиновые рецепторы

Основная статья: Аденозиновый рецептор

Все подтипы аденозиновых рецепторов (A1, А2А, А2B, а А3) находятся Рецепторы, связанные с G-белком. Четыре подтипа рецепторов далее классифицируются на основе их способности стимулировать или ингибировать аденилатциклаза Мероприятия. А1 рецепторы соединяются с Gввод / вывод и снижает уровень цАМФ, в то время как A2 аденозиновые рецепторы соединяются с Gs, который стимулирует активность аденилатциклазы. Кроме того, A1 рецепторы соединяются с Gо, который, как сообщается, опосредует ингибирование аденозином Ca2+ проводимость, тогда как A2B и А3 рецепторы также связаны с Gq и стимулировать фосфолипаза Исследователи из Корнельского университета недавно показали, что аденозиновые рецепторы играют ключевую роль в открытии гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Мыши, получавшие аденозин, показали повышенный транспорт через ГЭБ антител к амилоидным бляшкам и пролекарств, связанных с болезнью Паркинсона, множественной болезнью Альцгеймера. склероз и рак центральной нервной системы.[16]

Рецептор стимулятора секреции грелина / гормона роста

Аденозин - это эндогенный агонист из рецептор стимулятора секреции грелина / гормона роста.[17] Однако пока он способен увеличивать аппетит в отличие от других агонистов этого рецептора, аденозин не может индуцировать секрецию гормон роста и увеличить его уровень в плазме.[17]

Механизм действия

При внутривенном введении аденозин вызывает временное блокада сердца в атриовентрикулярный (АВ) узел. Это осуществляется через А1 рецептор, ингибируя аденилатциклазу, снижая цАМФ и, таким образом, вызывая гиперполяризацию клеток за счет увеличения K+ отток через внутренний выпрямитель K+ каналы, впоследствии ингибируя Ca2+ текущий.[18] Он также вызывает эндотелиально-зависимое расслабление гладких мышц, находящихся внутри стенок артерий. Это вызывает расширение «нормальных» сегментов артерий, т.е. эндотелий не отделен от оболочки носителя атеросклеротическая бляшка. Эта функция позволяет врачам использовать аденозин для проверки закупорки коронарных артерий, преувеличивая разницу между нормальным и аномальным сегментами.

Введение аденозина также снижает приток крови к коронарным артериям после окклюзии. Другие коронарные артерии расширяются при введении аденозина, в то время как сегмент, прошедший окклюзию, уже максимально расширен, что называется процессом коронарного обкрадывания. Это приводит к тому, что меньшее количество крови достигает ишемизированной ткани, что, в свою очередь, вызывает характерную боль в груди.

Метаболизм

Аденозин используется как второй посланник может быть результатом de novo биосинтез пуринов через аденозинмонофосфат (AMP), хотя, возможно, существуют и другие пути.[19]

Когда аденозин попадает в кровоток, он расщепляется аденозиндезаминаза, который присутствует в красные кровяные клетки и стенка сосуда.

Дипиридамол, ингибитор переносчик аденозиновых нуклеозидов, позволяет аденозину накапливаться в кровотоке. Это вызывает усиление коронарной вазодилатации.

Дефицит аденозиндезаминазы является известной причиной иммунодефицита.

Исследование

Вирусы

Смотрите также: Аналог нуклеозида

Аналог аденозина NITD008 сообщалось о прямом ингибировании рекомбинантной РНК-зависимой РНК-полимераза из вирус денге прекращая синтез его цепи РНК. Это взаимодействие подавляет пик виремия и подняться в цитокины и предотвращает смертельный исход у инфицированных животных, повышая возможность нового лечения этого флавивирус.[20] Было показано, что аналог 7-деаза-аденозина ингибирует репликацию вирус гепатита С.[21] BCX4430 защищает от Эбола и Марбург вирусы.[22] Такие аналоги аденозина потенциально полезны в клинической практике, поскольку их можно принимать перорально.

Противовоспалительные свойства

Аденозин считается одним из противовоспалительное средство агент в А2А рецептор.[23][24] Местное лечение аденозином ран стоп в сахарный диабет было показано на лабораторных животных, чтобы резко увеличить восстановление и реконструкцию тканей. Местное применение аденозина для лечения недостаточности заживления ран и сахарного диабета у людей в настоящее время проходит клинические исследования.

Метотрексат Противовоспалительное действие может быть связано с его стимуляцией высвобождения аденозина.[25]

Центральная нервная система

В целом аденозин оказывает ингибирующее действие на Центральная нервная система (ЦНС).Кофеин Стимулирующий эффект в первую очередь (хотя и не полностью) объясняется его способностью блокировать аденозиновые рецепторы, тем самым снижая тормозящий тонус аденозина в ЦНС. Это снижение активности аденозина приводит к увеличению активности нейротрансмиттеры дофамин и глутамат.[26] Экспериментальные данные показывают, что аденозин и агонисты аденозина могут активировать Рецептор Trk фосфорилирование через механизм, который требует аденозина А2А рецептор.[27]

Волосы

Было показано, что аденозин способствует утолщению волос у людей с истончением волос.[28][29] В исследовании 2013 года сравнивали местный аденозин с миноксидил в мужском андрогенетическая алопеция, обнаружив, что он не превосходит миноксидил, и необходимы дальнейшие испытания.[30]

Спать

Главный компонент каннабис дельта-9-тетрагидроканнабинол (THC) и эндоканнабиноид анандамид (AEA) вызвать спать в крысы за счет повышения уровня аденозина в базальный передний мозг. Они также значительно увеличивают медленный сон в течение третьего часа при посредничестве Рецептор CB1 активация. Эти результаты указывают на потенциальную терапевтическое использование из каннабиноиды вызвать сон в условиях, когда сон может быть сильно ослаблен.[31]

Расширение сосудов

Он также играет роль в регуляции кровотока к различным органам через расширение сосудов.[32][33][34]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Нельсон, Дэвид Л .; Кокс, Майкл М. (2005). Принципы биохимии (4-е изд.). Нью-Йорк: У. Х. Фриман. ISBN  0-7167-4339-6.
  2. ^ Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 18–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  3. ^ Митчелл Дж, Лазаренко Г (ноябрь 2008 г.). «Тахикардия с широким комплексом QRS. Диагноз: суправентрикулярная тахикардия с аберрантной проводимостью; внутривенное (в / в) введение аденозина». CJEM. 10 (6): 572–73, 581. PMID  19000353.
  4. ^ Pijls, Nico H.J .; Бернар де Брюйне (2000). Коронарное давление. Springer. ISBN  0-7923-6170-9.[страница нужна ]
  5. ^ О'Киф, JH; Бейтман, TM; Сильверстри, Р. и другие. (1992). «Безопасность и диагностическая точность сцинтиграфии с аденозином таллием-201 у пациентов, не способных выполнять упражнения, и пациентов с блокадой левой ножки пучка Гиса». Am. Сердце J. 124 (3): 614–21. Дои:10.1016 / 0002-8703 (92) 90268-з. PMID  1514488.
  6. ^ http://www.regionsems.com/wp-content/uploads/2016/04/2014-Guidelines.pdf
  7. ^ "Кофеин". Объяснение химии.
  8. ^ «Витамин В4». R&S Pharmchem. Апрель 2011. Архивировано с оригинал на 2011-07-15.
  9. ^ Браун Р.А., Спина Д., Пейдж CP (март 2008 г.). «Аденозиновые рецепторы и астма». Br. J. Pharmacol. 153 Дополнение 1 (S1): S446–56. Дои:10.1038 / bjp.2008.22. ЧВК  2268070. PMID  18311158.
  10. ^ Хаско Дж., Линден Дж., Кронштейн Б., Пачер П. (сентябрь 2008 г.). «Аденозиновые рецепторы: терапевтические аспекты воспалительных и иммунных заболеваний». Nat Rev Drug Discov. 7 (9): 759–70. Дои:10.1038 / nrd2638. ЧВК  2568887. PMID  18758473.
  11. ^ Haskó, G (январь 2004 г.). «Аденозин: эндогенный регулятор врожденного иммунитета». Тенденции в иммунологии. 25 (1): 33–39. Дои:10.1016 / j.it.2003.11.003. PMID  14698282.
  12. ^ Сек К., Мёльк С., Стюарт Г.Д., Кац Л. (2018). «Нацеливание на передачу сигналов аденозиновых рецепторов в иммунотерапии рака». Международный журнал молекулярных наук. 19 (12): 3837. Дои:10.3390 / ijms19123837. ЧВК  6321150. PMID  30513816.
  13. ^ Сек К., Мёльк С., Стюарт Г.Д., Кац Л. (2018). «Нацеливание на передачу сигналов аденозиновых рецепторов в иммунотерапии рака». Международный журнал молекулярных наук. 19 (12): 3837. Дои:10.3390 / ijms19123837. ЧВК  6321150. PMID  30513816.
  14. ^ Конен Дж. М., Фрадетт Дж. Дж., Гиббонс Д. Л. (2019). «Хорошее, плохое и неизвестное о CD38 в метаболическом микроокружении и иммунных клеточных функциях солидных опухолей». Клетки. 9 (1): 52. Дои:10.3390 / ячейки9010052. ЧВК  7016859. PMID  31878283.
  15. ^ Антониоли Л., Пачер П., Визи Е.С., Хаско Г. (2013). «CD39 и CD73 в иммунитете и воспалении». Тенденции в молекулярной медицине. 19 (6): 355–367. Дои:10.1016 / j.molmed.2013.03.005. ЧВК  3674206. PMID  23601906.
  16. ^ Карман, А. Дж .; Mills, J. H .; Кренц, А; Kim, D.G .; Быное, М. С. (2011). «Передача сигналов аденозинового рецептора модулирует проницаемость гематоэнцефалического барьера». J. Neurosci. 31 (37): 13272–80. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3337-11.2011. ЧВК  3328085. PMID  21917810.
  17. ^ а б Клод Кордон; И. Робинсон; Жак Ханун; Р. Данцер (2012). Мозговой соматический перекрестный разговор и центральный контроль метаболизма. Springer Science & Business Media. С. 42–. ISBN  978-3-642-18999-9.
  18. ^ Кацунг, Бертрам (2012). Базовая и клиническая фармакология (12-е изд.). Макгроу Хилл. п. 245. ISBN  978-0-07-176402-5.
  19. ^ Миллер-Патрик К., Винсент Д.Л., Ранний Р.Дж. и др. (1993). «Влияние ингибиторов пути биосинтеза пуринов, азасерина, хадацидина и микофеноловой кислоты на развивающееся желтое тело овцы». Chin J Physiol. 36 (4): 245–52. PMID  8020339.
  20. ^ Инь, Z; Chen, YL; Schul, W; Ван, QY; Гу, Ф; Дурайсвами, Дж; Редди Кондредди, Р. Niyomrattanakit, P; Лакшминараяна, SB; Goh, A; Сюй, HY; Лю, Вт; Лю, Б; Lim, JY; Ng, CY; Цин, М; Lim, CC; Ип, А; Ванга, G; Чан, WL; Тан, HP; Ссылка на сайт; Чжан, Б; Zou, G; Бернар, KA; Гаррет, К; Beltz, K; Донг, М; Уивер, М; Он, Н; Пичота, А; Дартуа, V; Келлер, TH; Ши, ПЯ (2009). «Аденозиннуклеозидный ингибитор вируса денге». Proc Natl Acad Sci U S A. 106 (48): 20435–39. Bibcode:2009PNAS..10620435Y. Дои:10.1073 / pnas.0907010106. ЧВК  2787148. PMID  19918064.
  21. ^ Olsen, DB; Eldrup, AB; Варфоломей, L; Бхат, В; Боссерман, MR; Чеккаччи, А; Колвелл, LF; Фэй, JF; Флорес, О.А.; Getty, K. L .; Grobler, J. A .; Lafemina, R.L .; Маркель, Э. Дж .; Migliaccio, G .; Prhavc, M .; Stahlhut, M. W .; Tomassini, J. E .; MacCoss, M .; Hazuda, D. J .; Кэрролл, С. С. (2004). «Аналог 7-деаза-аденозина является мощным и селективным ингибитором репликации вируса гепатита С с превосходными фармакокинетическими свойствами». Противомикробные препараты и химиотерапия. 48 (10): 3944–53. Дои:10.1128 / AAC.48.10.3944-3953.2004. ЧВК  521892. PMID  15388457.
  22. ^ Warren, T. K .; Wells, J .; Panchal, R.G .; Stuthman, K. S .; Garza, N.L .; Van Tongeren, S.A .; Dong, L .; Retterer, C.J .; Eaton, B.P .; Pegoraro, G .; Honnold, S .; Bantia, S .; Kotian, P .; Чен, X .; Taubenheim, B.R .; Welch, L. S .; Миннинг, Д. М .; Бабу, Ю. С .; Sheridan, W. P .; Бавари, С. (2014). «Защита от филовирусных заболеваний с помощью нового аналога нуклеозидов широкого спектра действия BCX4430». Природа. 508 (7496): 402–05. Bibcode:2014Натура.508..402Вт. Дои:10.1038 / природа13027. ЧВК  7095208. PMID  24590073.
  23. ^ Накав С., Хаимовиц С., Суфаро Ю. (2008). Бозза П. (ред.). «Противовоспалительное прекондиционирование агонистами рецептора аденозина A1». PLOS ONE. 3 (5): e2107. Bibcode:2008PLoSO ... 3.2107N. Дои:10.1371 / journal.pone.0002107. ЧВК  2329854. PMID  18461129.
  24. ^ Trevethick MA, Mantell SJ, Stuart EF, Barnard A, Wright KN, Yeadon M (октябрь 2008 г.). «Лечение воспаления легких агонистами аденозинового рецептора A2A: перспективы, проблемы и потенциальные решения». Br. J. Pharmacol. 155 (4): 463–74. Дои:10.1038 / bjp.2008.329. ЧВК  2579671. PMID  18846036.
  25. ^ Кронштейн Б. (2010). «Как метотрексат подавляет воспаление?». Clin Exp Rheumatol. 28 (5 Дополнение 61): S21–23. PMID  21044428.
  26. ^ Солинас, М; Ферре, S; Вы, З.Б; Карч-Кубича, М; Пополи, П; Гольдберг, С. Р. (2002). «Кофеин вызывает высвобождение дофамина и глутамата в оболочке прилежащего ядра». Журнал неврологии. 22 (15): 6321–24. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.22-15-06321.2002. ЧВК  6758129. PMID  12151508.
  27. ^ Ли, ФС; Чао, МВ; Ли (март 2001 г.). «Активация рецепторов нейротрофина Trk в отсутствие нейротрофинов». PNAS. 98 (6): 3555–60. Bibcode:2001ПНАС ... 98.3555Л. Дои:10.1073 / pnas.061020198. ЧВК  30691. PMID  11248116.
  28. ^ Оура, Н; Иино, М; Накадзава, Y; Таджима, М; Ideta, R; Накая, Y; Араз, S; Кишимото, Дж. (Декабрь 2008 г.). «Аденозин увеличивает рост волос в анагене и густоту волос у японских женщин с облысением по женскому типу: пилотное, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование». Журнал дерматологии. 35 (12): 763–67. Дои:10.1111 / j.1346-8138.2008.00564.x. PMID  19239555.
  29. ^ Hwang, KA; Hwang, YL; Ли, MH; Kim, NR; Ро, СС; Ли, Y; Ким, CD; Ли, JH; Чой, KC (февраль 2012 г.). «Аденозин стимулирует рост дермальных сосочков и удлиняет фазу анагена за счет увеличения уровня цистеина с помощью факторов роста фибробластов 2 и 7 в органной культуре волосяных фолликулов вибрисс мыши». Международный журнал молекулярной медицины. 29 (2): 195–201. Дои:10.3892 / ijmm.2011.817. PMID  22020741.
  30. ^ Faghihi, G; Ираджи, Ф; Раджаи Харанди, М; Nilforoushzadeh, M.A .; Аскари, Г. (2013). «Сравнение эффективности 5% растворов миноксидила и 0,75% аденозина для наружного применения на мужскую андрогенетическую алопецию и измерение степени удовлетворенности пациентов». Acta Dermatovenerol Croat. 21 (3): 155–59. PMID  24183218.
  31. ^ Мурильо-Родригес, Эрик; Бланко-Центурион, Карлос; Санчес, Кристина; Даниэле, Пиомелли; Широмани, Прияттам Дж. (2003). «Анандамид увеличивает внеклеточные уровни аденозина и вызывает сон: исследование микродиализа in vivo». Спать. 26 (8): 943–47. Дои:10.1093 / сон / 26.8.943. ISSN  0161-8105. PMID  14746372.
  32. ^ Сато, А (апрель 2005 г.). «Механизм расширения сосудов до аденозина в коронарных артериолах у пациентов с сердечными заболеваниями». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 288 (4): H1633–40. Дои:10.1152 / ajpheart.00575.2004. PMID  15772334. S2CID  71178.
  33. ^ Коста, Ф; Biaggioni, I (май 1998 г.). «Роль оксида азота в индуцированной аденозином вазодилатации у людей». Гипертония. 31 (5): 1061–64. Дои:10.1161 / 01.HYP.31.5.1061. PMID  9576114.
  34. ^ Морган, JM; McCormack, DG; Гриффитс, MJ; Морган, CJ; Барнс, П.Дж.; Эванс, TW (сентябрь 1991 г.). «Аденозин как сосудосуживающее средство при первичной легочной гипертензии». Тираж. 84 (3): 1145–49. Дои:10.1161 / 01.CIR.84.3.1145. PMID  1884445.