Параксантин - Paraxanthine

Параксантин
Скелетная формула параксантина
Шаровидная модель параксантиновой модели
Имена
Название ИЮПАК
1,7-диметил-3ЧАС-пурин-2,6-дион
Другие имена
Параксантин,
1,7-диметилксантин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.009.339 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Характеристики
C7ЧАС8N4О2
Молярная масса180.167 г · моль−1
Температура плавления От 351 до 352 ° C (от 664 до 666 ° F; от 624 до 625 K)
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Параксантин, или 1,7-диметилксантин, представляет собой диметил производная от ксантин, структурно связанные с кофеин.

Производство и метаболизм

Не известно, что параксантин вырабатывается растениями.[1] и встречается в природе только как метаболит из кофеин у животных и некоторых видов бактерий.[2] После приема примерно 84% кофеина деметилируется в 3-м положении с образованием параксантина, что делает его основным метаболитом кофеина у людей.[3]

Параксантин также является основным метаболитом кофеина у людей и других животных, таких как мыши.[4] Вскоре после приема кофеин метаболизируется в параксантин посредством печеночный цитохром P450,[5] который удаляет метильную группу из позиции N3 кофеина.[6] После образования параксантин может быть расщеплен до 7-метилксантина путем деметилирования положения N1,[7] который впоследствии деметилируется в ксантин или окисляется CYP2A6 и CYP1A2 до 1,7-диметилюровой кислоты.[6] По другому пути параксантин расщепляется на 5-ацетиламино-6-формиламино-3-метилурацил через N-ацетилтрансферазу 2, который затем расщепляется на 5-ацетиламино-6-амино-3-метилурацил неферментативным разложением. .[8] Еще одним путем, параксантин метаболизируется CYPIA2 с образованием 1-метилксантина, который затем может метаболизироваться ксантиноксидазой с образованием 1-метилмочевой кислоты.[8]

Некоторые предложенные пути синтеза кофеина используют параксантин в качестве промежуточного звена обходного пути. Однако его отсутствие в растении алкалоид Анализ подразумевает, что они нечасто, если вообще когда-либо, непосредственно производятся растениями.[нужна цитата ]

Фармакология и физиологические эффекты

Как и кофеин, параксантин психоактивный Центральная нервная система (ЦНС) стимулятор.[2] Он обладает примерно такой же эффективностью, как кофеин, и, вероятно, участвует в опосредовании эффектов самого кофеина. Как и кофеин, параксантин может также служить нейропротекторным средством при болезни Паркинсона.[9]

Некоторые фармакологические свойства параксантина отличаются от кофеина. В модели на мышах, по сравнению с кофеином, параксантин оказывал более сильное пробуждающее действие, но не усиливал беспокойство, не побудил переохлаждение, и не привело к восстановлению сна.[10] Также сообщалось, что параксантин приводит к более сильной локомоторной активации, чем кофеин и другие основные метаболиты кофеина, теофиллин и теобромин.[11]

Есть доказательства того, что параксантин обладает меньшим анксиогенным действием, чем кофеин. У людей доза кофеина 2 мг / кг, но не параксантина, приводила к значительно более высокому уровню концентрации в плазме крови. адреналин уровни по сравнению с контролем, группой плацебо; однако при более высоких дозировках параксантин также повышал уровень адреналина в плазме.[12] В исследованиях на мышах также сообщается, что параксантин по сравнению с кофеином снижает анксиогенный ответ.[13]

Липолитические свойства кофеина также могут быть связаны с параксантином, и его присутствие в крови вызывает повышение концентрации свободных жирных кислот в сыворотке крови.[14]

Фармакодинамика

Исследования показывают, что, как и в случае с кофеином, одновременный антагонизм аденозиновые рецепторы[15] отвечает за стимулирующее действие параксантина. Аффинность связывания параксантин-аденозинового рецептора (21 мкМ для A1, 32 мкМ для A2А, 4,5 мкМ для A2B, и> 100 для мкМ для A3 ) подобен или немного сильнее кофеина, но слабее теофиллина.[16]

Параксантин - селективный ингибитор цГМФ-предпочтения. фосфодиэстераза (PDE9) активность[17] и предполагается, что он увеличивает уровень глутамата и дофамин высвобождение за счет усиления сигнализации оксида азота.[18] Активация оксида азота-cGMP Этот путь может быть ответственным за некоторые поведенческие эффекты параксантина, которые отличаются от эффектов, связанных с кофеином.[11]

Параксантин - конкурентный неселективный ингибитор фосфодиэстеразы[19] который повышает внутриклеточный лагерь, активирует PKA, ингибирует TNF-альфа[20][21] и лейкотриен[22] синтез и уменьшает воспаление и врожденный иммунитет.[22]

В отличие от кофеин, параксантин действует как ферментативный эффектор Na+/ К+ АТФаза. В результате он отвечает за увеличение транспортировки калий ионы в ткани скелетных мышц.[23] Точно так же соединение также стимулирует увеличение кальций концентрация ионов в мышцах.[24]

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры параксантина аналогичны параметрам кофеина, но значительно отличаются от параметров теобромина и теофиллина, других основных метаболитов метилксантина, получаемых из кофеина, у человека (таблица 1).

Таблица 1. Сравнительная фармакокинетика кофеина и метилксантинов, полученных из кофеина.[25]
Плазменный период полураспада

1/2; час)

Объем распространения

(VSS,несвязанный; л / кг)

Плазменный зазор

(CL; мл / мин / кг)

Кофеин4.1 ± 1.31.06 ± 0.262.07 ± 0.96
Параксантин3.1 ± 0.81.18 ± 0.372.20 ± 0.91
Теобромин7.2 ± 1.60.79 ± 0.151.20 ± 0.40
Теофиллин6.2 ± 1.40.77 ± 0.170.93 ± 0.22

Использует

Параксантин является ингибитором фосфодиэстеразы типа 9 (PDE9), и для этой же цели он продается как исследовательская молекула.[26]

Токсичность

Считается, что параксантин имеет более низкую токсичность чем кофеин и метаболит кофеина, теофиллин.[27][28] В модели на мышах внутрибрюшинное введение параксантина в дозах 175 мг / кг / день не привело к гибели животных или явных признаков стресса;[29] для сравнения, внутрибрюшинное LD50 для кофеина у мышей сообщается на уровне 168 мг / кг.[30] В in vitro Исследования клеточных культур показали, что параксантин менее вреден, чем кофеин, и наименее опасен из метаболитов, производных от кофеина, с точки зрения токсичности для гепатоцитов.[31]

Сообщается, что, как и другие метилксантины, параксантин тератогенный при приеме внутрь в высоких дозах;[29] но это менее мощный тератоген по сравнению с кофеином и теофиллином. В исследовании на мышах потенцирующих эффектов метилксантинов, вводимых совместно с митойцином С, на тератогенность сообщалось, что частота врожденных дефектов для кофеина, теофиллина и параксантина составила 94,2%, 80,0% и 16,9% соответственно; Кроме того, средняя масса тела при рождении значительно снизилась у мышей, подвергшихся воздействию кофеина или теофиллина при одновременном назначении с митомицином C, но не при одновременном введении параксантина с митомицином C.[32]

Сообщалось, что параксантин значительно меньше кластогенный по сравнению с кофеином или теофиллином в in vitro исследование с использованием лимфоцитов человека.[33]

Рекомендации

  1. ^ Ставрич, Б. (1988-01-01). «Метилксантины: токсичность для человека. 3. Теобромин, параксантин и комбинированные эффекты метилксантинов». Пищевая и химическая токсикология. 26 (8): 725–733. Дои:10.1016/0278-6915(88)90073-7. ISSN  0278-6915. PMID  3058562.
  2. ^ а б Mazzafera P (май 2004 г.). «Катаболизм кофеина в растениях и микроорганизмах». Границы биологических наук. 9 (1–3): 1348–59. Дои:10.2741/1339. PMID  14977550.
  3. ^ Геррейро С., Тулорж Д., Хирш Э., Мариен М., Соколофф П., Мишель П.П. (октябрь 2008 г.). «Параксантин, основной метаболит кофеина, обеспечивает защиту от гибели дофаминергических клеток за счет стимуляции каналов рецепторов рианодина». Молекулярная фармакология. 74 (4): 980–9. Дои:10,1124 / моль 108,048207. PMID  18621927. S2CID  14842240.
  4. ^ Fuhr U, Doehmer J, Battula N, Wölfel C, Flick I, Kudla C, Keita Y, Staib AH (октябрь 1993 г.). «Биотрансформация метилксантинов в линиях клеток млекопитающих, генетически сконструированных для экспрессии одиночных изоформ цитохрома P450. Распределение метаболических путей на изоформы и ингибирующие эффекты хинолонов». Токсикология. 82 (1–3): 169–89. Дои:10.1016 / 0300-483х (93) 90064-у. PMID  8236273.
  5. ^ Грэм Т.Э., Раш Дж. В., ван Соерен М. Х. (июнь 1994 г.). «Кофеин и упражнения: обмен веществ и работоспособность». Канадский журнал прикладной физиологии. 19 (2): 111–38. Дои:10.1139 / ч94-010. PMID  8081318.
  6. ^ а б Mazzafera P (май 2004 г.). «Катаболизм кофеина в растениях и микроорганизмах». Границы биологических наук. 9 (1–3): 1348–59. Дои:10.2741/1339. PMID  14977550.
  7. ^ Саммерс Р.М., Моханти С.К., Гопишетти С., Субраманиан М. (май 2015 г.). «Генетическая характеристика разложения кофеина бактериями и его потенциальные применения». Микробная биотехнология. 8 (3): 369–78. Дои:10.1111/1751-7915.12262. ЧВК  4408171. PMID  25678373.
  8. ^ а б Кофеин: химия, анализ, функции и эффекты. Приди, Виктор Р., Королевское химическое общество (Великобритания). Кембридж, Великобритания, 2012 г. ISBN  9781849734752. OCLC  810337257.CS1 maint: другие (связь)
  9. ^ Сюй, К .; Xu, Y. -H .; Chen, J. -F .; Шварцшильд, М. А. (2010). «Нейропротекция кофеином: динамика и роль его метаболитов в модели МРТР болезни Паркинсона». Неврология. 167 (2): 475–481. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2010.02.020. ISSN  0306-4522. ЧВК  2849921. PMID  20167258.
  10. ^ Окуро, Масаси (2010). «Влияние параксантина и кофеина на сон, двигательную активность и температуру тела у трансгенных мышей с нарколепсином орексина / атаксина-3». Спать. 33 (7): 930–942. Дои:10.1093 / сон / 33.7.930. ЧВК  2894435. PMID  20614853.
  11. ^ а б Орру, Марко (2013). «Психостимулирующий фармакологический профиль параксантина, основного метаболита кофеина в организме человека». Нейрофармакология. 67C: 476–484. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2012.11.029. ЧВК  3562388. PMID  23261866.
  12. ^ Беновиц, Нил (1995). «Симпатомиметические эффекты параксантина и кофеина у человека». Clin Pharmacol Ther. 58 (6): 684–691. Дои:10.1016 / 0009-9236 (95) 90025-Х. PMID  8529334. S2CID  22747642.
  13. ^ Заявка на патент WO20071443151, Constentin, Jean, «Использование 1,7-диметилксантина для производства неанксиогенного психоаналептического препарата для лечения нейропсихиатрического расстройства», опубликовано 01 декабря 2017 г., опубликовано 08 июня 2007 г. 
  14. ^ Хетцлер Р.К., Ноултон Р.Г., Сомани С.М., Браун Д.Д., Перкинс Р.М. (январь 1990 г.). «Влияние параксантина на мобилизацию FFA после внутривенного введения кофеина людям». Журнал прикладной физиологии. 68 (1): 44–7. Дои:10.1152 / jappl.1990.68.1.44. PMID  2312486.
  15. ^ Дэйли Дж. В., Якобсон К. А., Укена Д. (1987). «Аденозиновые рецепторы: разработка селективных агонистов и антагонистов». Прогресс в клинических и биологических исследованиях. 230 (1): 41–63. PMID  3588607.
  16. ^ Мюллер, Криста Э .; Якобсон, Кеннет А. (2011), Фредхольм, Бертил Б. (редактор), «Ксантины как антагонисты аденозиновых рецепторов», Метилксантины, Справочник по экспериментальной фармакологии, Springer (200), стр. 151–199, Дои:10.1007/978-3-642-13443-2_6, ISBN  978-3-642-13443-2, ЧВК  3882893, PMID  20859796
  17. ^ Орру, Марко; Гитарт, Ксавье; Карч-Кубича, Марзена; Солинас, Марчелло; Юстинова, Зузана; Бародия, Сандип Кумар; Зановели, Джанаина; Кортес, Антони; Луис, Карме; Касадо, Висент; Мёллер, Ф. Джерард (апрель 2013 г.). «Психостимулирующий фармакологический профиль параксантина, основного метаболита кофеина в организме человека». Нейрофармакология. 67C: 476–484. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2012.11.029. ISSN  0028-3908. ЧВК  3562388. PMID  23261866.
  18. ^ Ферре, Серджи; Орру, Марко; Гитарт, Ксавье (2013). «Параксантин: соединение кофеина с нейротрансмиссией оксида азота». Журнал исследований кофеина. 3 (2): 72–78. Дои:10.1089 / jcr.2013.0006. ISSN  2156-5783. ЧВК  3680978. PMID  24761277.
  19. ^ Essayan DM (ноябрь 2001 г.). «Циклические нуклеотидфосфодиэстеразы». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 108 (5): 671–80. Дои:10.1067 / mai.2001.119555. PMID  11692087.
  20. ^ Дери Дж., Мартинс Дж. О., Мелбостад Х, Лумис У. С., Коимбра Р. (июнь 2008 г.). «Понимание регуляции производства TNF-альфа в мононуклеарных клетках человека: эффекты неспецифического ингибирования фосфодиэстеразы». Клиники. 63 (3): 321–8. Дои:10.1590 / S1807-59322008000300006. ЧВК  2664230. PMID  18568240.
  21. ^ Marques LJ, Zheng L, Poulakis N, Guzman J, Costabel U (февраль 1999 г.). «Пентоксифиллин подавляет выработку TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека». Американский журнал респираторной медицины и реанимации. 159 (2): 508–11. Дои:10.1164 / ajrccm.159.2.9804085. PMID  9927365.
  22. ^ а б Петерс-Голден М., Канетти С., Манкузо П., Коффи М.Дж. (январь 2005 г.). «Лейкотриены: недооцененные медиаторы врожденного иммунного ответа». Журнал иммунологии. 174 (2): 589–94. Дои:10.4049 / jimmunol.174.2.589. PMID  15634873.
  23. ^ Хоук Т.Дж., Уиллметс Р.Г., Линдингер М.И. (ноябрь 1999 г.). «Транспорт K + в скелетных мышцах задних конечностей покоящихся крыс в ответ на параксантин, метаболит кофеина». Канадский журнал физиологии и фармакологии. 77 (11): 835–43. Дои:10.1139 / y99-095. PMID  10593655.
  24. ^ Хоук Т.Дж., Аллен Д.Г., Линдинджер М.И. (декабрь 2000 г.). «Параксантин, метаболит кофеина, дозозависимо увеличивает [Ca (2 +)] (i) в скелетных мышцах». Журнал прикладной физиологии. 89 (6): 2312–7. Дои:10.1152 / jappl.2000.89.6.2312. PMID  11090584.
  25. ^ Lelo, A .; Birkett, D. J .; Робсон, Р. А .; Шахтеры, Дж. О. (август 1986 г.). «Сравнительная фармакокинетика кофеина и его первичных деметилированных метаболитов параксантина, теобромина и теофиллина у человека». Британский журнал клинической фармакологии. 22 (2): 177–182. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1986.tb05246.x. ISSN  0306-5251. ЧВК  1401099. PMID  3756065.
  26. ^ «Параксантин» (PDF).
  27. ^ Нил Л. Беновиц; Пейтон Джейкоб; Хаим Майан; Чарльз Денаро (1995). «Симпатомиметические эффекты параксантина и кофеина у людей». Клиническая фармакология и терапия. 58 (6): 684–691. Дои:10.1016 / 0009-9236 (95) 90025-Х. PMID  8529334. S2CID  22747642.
  28. ^ Комитет по военным исследованиям в области питания Института медицины (США) (2001 г.). Кофеин для поддержания умственной деятельности: составы для военных операций. Вашингтон (округ Колумбия): National Academies Press (США). ISBN  978-0-309-08258-7. PMID  25057583.
  29. ^ а б York, R.G .; Randall, J. L .; Скотт, В. Дж. (1986). «Тератогенность параксантина (1,7-диметилксантин) у мышей C57BL / 6J». Тератология. 34 (3): 279–282. Дои:10.1002 / tera.1420340307. ISSN  0040-3709. PMID  3798364.
  30. ^ Реестр токсического действия химических веществ. Национальный институт охраны труда и здоровья. 1987 г.
  31. ^ Gressner, Olav A .; Ламе, Биргит; Силущек, Моника; Гресснер, Аксель М. (2009). «Идентификация параксантина как наиболее мощного производного от кофеина ингибитора экспрессии фактора роста соединительной ткани в клетках паренхимы печени». Liver International. 29 (6): 886–897. Дои:10.1111 / j.1478-3231.2009.01987.x. ISSN  1478-3231. PMID  19291178. S2CID  32926935.
  32. ^ Накацука, Тошио; Ханада, Сатоши; Фудзи, Такааки (1983). «Потенциальные эффекты метилксантинов на тератогенность митомицина С у мышей». Тератология. 28 (2): 243–247. Дои:10.1002 / tera.1420280214. ISSN  1096-9926. PMID  6417813.
  33. ^ Вайнштейн, Дэвид; Мауэр, Ирвинг; Кац, Марион Л .; Казмер, Соня (1975). «Влияние метилксантинов на хромосомы лимфоцитов человека в культуре». Мутационные исследования / Мутагенез в окружающей среде и связанные предметы. 31 (1): 57–61. Дои:10.1016/0165-1161(75)90064-3. ISSN  0165-1161. PMID  1128545.

внешняя ссылка