Тропоксан - Tropoxane

Тропоксан
Tropoxane.png
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
PubChem CID
ChemSpider
Химические и физические данные
ФормулаC15ЧАС16Cl2О3
Молярная масса315.19 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Тропоксан (О-1072)[1] является производным арилокситропана, разработанным Organix Inc.,[2] который действует как стимулятор и мощный дофамин и серотонин ингибитор обратного захвата. Это аналог дихлорпан где амин азот был заменен кислородом эфир ссылка (на плацдарм положение), демонстрируя, что аминный азот не требуется для DAT ингибирование связывания и обратного захвата.[3][4][5]

Аналог тиа

Аналоги 8-тиабицикло (3.2.1) октанов, такие как O-4210 были подготовлены.[6] Представительный набор аналогов приведен ниже.

Thia.png
MAT IC50 (нМ) 8-тиабицикло [3.2.1] октаны
ИксComDATSERTComDATSERTComDATSERT
ЧАС1а910> 10 мкм2а140> 8 мкм3а117> 3 мкм
F1b220> 30 мкм2b59> 11 мкм3b38494
Cl1c13> 10 мкм2c111 мкм3c9.633
Br1д9.1> 25 мкм2d6.03423D6.014
я1e6.7> 8 мкм2e9.0703e1410
Cl21f4.5> 3 мкм2f6.9993f5.78.0
BN1 г8.0> 1 мкм2 г8.0363g1613

Было высказано предположение, что связывание тропанов с переносчиком может включать ионная связь азота центрального тропана. Но оказалось, что на этом сайте ни ионных, ни водородная связь является предпосылкой для сильного ингибирования обратного захвата моноаминов. Окса- и тиа-аналоги RTI-111 являются мощными ингибиторами и даже N-замена на метилен держит потенцию в той же величине.[6][7][8] Тем не мение, N-кватернизация (N-диметил) значительно снижает сродство DAT.

В этом SAR основное внимание уделяется эффекту изменения 8-NMe на S, O или CH2. Оба энантиомера, а также рацематы представлены в нескольких случаях для сравнения.

Meltzer.png
MAT IC50 (нМ) Бицикло [3.2.1] октаны Cl2
Энант.ИксComDATSERTComDATSERTComDATSERT
RacS1а4.53,6002а6.9993а5.78.0
RacО1а106,0002а3.164.53а3.36.5
1RNMe1а1.28672а0.4273а1.12.5
RacCH21а7.15,1602а131663а9.633

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Meltzer PC, Blundell P, Chen Z, Yong YF, Madras BK (март 1999). «Бицикло [3.2.1] октаны: синтез и ингибирование связывания на переносчиках дофамина и серотонина». Письма по биоорганической и медицинской химии. 9 (6): 857–62. Дои:10.1016 / s0960-894x (99) 00098-0. PMID  10206550.
  2. ^ Заявка WO 9740859, Мадрас Б.К., Мельцер П.С., «Замещенные мостом тропаны и их использование», опубликовано 6 ноября 1997 г., передано Гарвардскому колледжу 
  3. ^ Мадрас BK, Pristupa ZB, Niznik HB, Liang AY, Blundell P, Gonzalez MD, Meltzer PC (декабрь 1996 г.). «Препараты на основе азота не обязательны для блокады переносчиков моноаминов». Синапс. 24 (4): 340–8. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199612) 24: 4 <340 :: AID-SYN4> 3.0.CO; 2-D. PMID  10638825.
  4. ^ Meltzer PC, Liang AY, Blundell P, Gonzalez MD, Chen Z, George C, Madras BK (август 1997 г.). «2-Карбометокси-3-арил-8-оксабицикло [3.2.1] октаны: сильнодействующие неазотистые ингибиторы переносчиков моноаминов». Журнал медицинской химии. 40 (17): 2661–73. Дои:10.1021 / jm9703045. PMID  9276012.
  5. ^ Мадрас Б.К., Миллер Г.М., Мельцер П.С., Браунелл А.Л., Фишман А.Дж. (июль 2000 г.). «Молекулярные и региональные мишени кокаина в мозге приматов: освобождение от прозаических взглядов». Биология зависимости. 5 (3): 351–9. Дои:10.1111 / j.1369-1600.2000.tb00202.x. PMID  20575852.
  6. ^ а б Фам-Хуу Д.П., Дешам-младший, Лю С., Мадрас, Б.К., Мельцер, ПК (январь 2007 г.). «Синтез 8-тиабицикло [3.2.1] октанов и их аффинность связывания с переносчиками дофамина и серотонина». Биоорганическая и медицинская химия. 15 (2): 1067–82. Дои:10.1016 / j.bmc.2006.10.016. ЧВК  1829488. PMID  17070057.
  7. ^ Мадрас Б.К., Фэхи М.А., Миллер Г.М., Де Ла Гарза Р., Гуле М., Спилман Р.Д., Мельцер П.С., Джордж С.Р., О'Дауд Б.Ф., Бонаб А.А., Ливни Э., Фишман А.Дж. (октябрь 2003 г.). «Ингибиторы переносчика дофамина (обратного захвата), не содержащие аминов, сохраняют свойства предшественников на основе аминов». Европейский журнал фармакологии. 479 (1–3): 41–51. Дои:10.1016 / j.ejphar.2003.08.055. PMID  14612136.
  8. ^ Гуле М., Миллер Г.М., Бендор Дж., Лю С., Мельцер П.К., Мадрас, Британская Колумбия (декабрь 2001 г.). «Не амины, препараты без аминного азота, сильно блокируют транспорт серотонина: новые кандидаты в антидепрессанты?». Синапс. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. 42 (3): 129–40. Дои:10.1002 / син. 1108. PMID  11746710.