Низоксетин - Nisoxetine - Wikipedia

Не путать с Ансоксетин.
Низоксетин
Nisoxetine.svg
Клинические данные
Другие именаLY-94939,
(±) -γ- (2-Метоксифенокси) -N-метил-бензолпропанамина гидрохлорид
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
  • Никогда не продавался
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС21NО2
Молярная масса271.360 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Низоксетин, первоначально синтезированные в Лилли исследовательских лабораторий в начале 1970-х, является мощным и селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрин (норадреналин) в синапсы. В настоящее время он не имеет клинического применения на людях,[1] хотя изначально он рассматривался как антидепрессант. Низоксетин в настоящее время широко используется в научных исследованиях в качестве стандартного селективного препарата. ингибитор обратного захвата норэпинефрина.[2] Он был использован для исследования ожирение и энергетический баланс,[3] и оказывает местное обезболивающее.[4]

Исследователи попытались использовать углеродныймаркированный форма низоксетина для позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) визуализация переносчик норэпинефрина (NET) с небольшим успехом.[5] Однако кажется, что тритий меченый низоксетин (3H-низоксетин, 3H-NIS) является полезным радиолигандом для маркировки участков поглощения норадреналина. in vitro, которые низоксетин и другие антагонисты NET способны ингибировать.[6]

История

При лечении депрессии предполагалось, что вещества, которые могут усиливать передачу норэпинефрина, такие как трициклические антидепрессанты (TCA), может уменьшить симптомы клинической депрессии.[7] Происхождение низоксетина можно найти в открытии флуоксетин (Прозак, Эли Лилли). В 1970-х Брайан Б. Моллой (медицинский химик) и Роберт Рэтбан (фармаколог) начали сотрудничество по поиску потенциальных антидепрессантов, которые сохраняли бы терапевтическую активность ТЦА без нежелательной кардиотоксичности и холинолитик характеристики.[8][9] Антигистаминный препарат дифенгидрамин было обнаружено, что препятствует моноамин поглощение в дополнение к антагонизму гистаминовых рецепторов, и это ингибирование поглощения моноаминов стало потенциальным применением для лечения депрессии.[8][9] В результате Моллой вместе с коллегами Шмигалом и Хаузером синтезировал членов группы феноксифенилпропиламина (PPA) в качестве аналогов дифенгидрамина.[8][9]

Ричард Каттау в лаборатории Ратбана проверил вновь созданные препараты в рамках серии PPA на их способность обращать вспять апоморфин -индуцированная гипотермия у мышей (PIHM), тест, в котором ТЦА были активными антагонистами.[8][9] Каттау обнаружил, что один из членов этого ряда, LY94939 (низоксетин), был столь же мощным и эффективным, как ТЦА, в обращении PIHM.[8][9] Низоксетин оказался столь же сильным, как дезипрамин в подавлении захвата норэпинефрина в головном мозге синаптосомы при этом не действуя как мощный ингибитор серотонин (5-HT) или дофамин поглощение.[8][9]

Доклинические исследования на людях были также проведены в 1976 г. для оценки безопасности и возможного механизма действия низоксетина.[10] В дозах, способных блокировать захват норэпинефрина и тирамин на нервных окончаниях низоксетин не вызывал каких-либо серьезных побочных эффектов.[10] Аномальный ЭКГ эффекты также не наблюдались, что указывает на то, что это относительно безопасное соединение.[10]

Позже, однако, исследователи рассмотрели способы, с помощью которых тонкие химические различия в серии PPA могут выборочно подавлять 5-HT поглощение, которое в конечном итоге привело к синтезу 4-трифторметилового аналога низоксетина, флуоксетина.[11] Низоксетин никогда не продавался как лекарство из-за большей заинтересованности в разработке флуоксетина, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС).[11]

Исследование

Ожирение

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что, изменяя катехоламинергическая сигнализация (клетка коммуникация через норэпинефрин и дофамин ) на потребление пищи и массу тела будут влиять классические гипоталамический системы, которые участвуют в регулировании энергетического баланса.[3] Антидепрессанты, такие как атипичный антидепрессант бупропион, также могут вызывать потерю веса из-за их способности повышать уровень внеклеточного дофамина и норадреналина, ингибируя их поглощение.[3] Другое исследование было сосредоточено на взаимодействии серотонина и норэпинефрина, приводящем к ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН) в качестве лекарств от ожирения.[3]

Первичный датчик периферических сигналов передним мозгом, который передает информацию о наличии энергии и хранении, является дугообразное ядро из гипоталамус (ARH), и он содержит два типа клеток, которые оказывают противоположное влияние на энергетический баланс.[3] Эти два типа клеток нейропептид Y (NPY) -экспрессирующие клетки, вызывающие гиперфагию и сохранение энергии, и клетки, которые проопиомеланокортин (POMC), которые связаны с гипофагией и повышенным расходом энергии.[3] NPY и норэпинефрин локализуются в избранных нейронах головного мозга и на периферии.[3] Ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как низоксетин, потенциально может вызвать анорексию за счет снижения активности клеток, экспрессирующих NPY и норадреналин.[3]

В худой и у мышей с ожирением селективное и комбинированное ингибирование обратного захвата норэпинефрина и дофамина снижает потребление пищи и массу тела. Однако селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и дофамина (низоксетин и вещество под кодовым названием GBR12783 соответственно) независимо не влияют на потребление пищи мышами.[3] Однако при применении в комбинации наблюдается сильное угнетение приема пищи.[3] Это демонстрирует синергетическое взаимодействие между дофамином и норэпинефрином в управлении пищеварением, подобное действию SNRI.[3] Тот факт, что сам по себе низоксетин не влияет на потребление пищи, предполагает, что одного норадреналина недостаточно, чтобы повлиять на питание, или что блокированный обратный захват норадреналина низоксетином действует не в том месте.[12] В отличие от низоксетина, его аналог серы тионизоксетин снижает потребление пищи грызунами и является более перспективным средством лечения ожирения и расстройств пищевого поведения.[11]

Эффекты анальгезии

Существенная деятельность местные анестетики это блокада натриевых каналов.[4] Таким образом, местные анестетики способны вызывать инфильтративную кожную анальгезию, блокаду периферических нервов, а также спинальную / эпидуральную анестезию.[4] Из-за блокирующего действия натриевых каналов низоксетин также может иметь местноанестезирующий эффект.[4] Низоксетин способен подавлять вызванное никотином повышение уровня норадреналина в гиппокампе в зависимости от дозы за счет воздействия на функционирование никотиновых рецепторов ацетилхолина.[4] Он также способен подавлять тетрадотоксин -обеспечивает чувствительные внутренние токи натрия у крыс верхние шейные ганглии.[4]

Низоксетин оказывает местное (кожное), но не системное обезболивание.[4] В сравнении с лидокаин, распространенный анестетик, низоксетин более эффективен (в четыре раза) и проявляет более длительное лекарственное действие в отношении кожной анестезии.[4] Рецепторы NMDA не участвуют в этом местном анестезирующем эффекте.[4] Однако неясно, может ли низоксетин вызывать токсичность для нейронов или подкожных тканей, что еще требует изучения в будущем.[4]

3H-низоксетин

Из-за недостатков ранее доступных радиолигандов для сайта захвата норадреналина исследователям необходимо было найти лучший лиганд для измерения сайтов обратного захвата норадреналина.[6] Эти недостатки также означали, что участки захвата норадреналина в головном мозге были менее изучены, чем участки поглощения 5-HT.[6] Предыдущие радиолиганды для сайтов захвата норадреналина, 3H-дезипрамин (3H-DMI) и 3ЧАС-мазиндол (3H-MA), не обладали специфическими и селективными свойствами связывания норадреналина.[6]

3H-низоксетин (3H-NIS), с другой стороны, является мощным и селективным ингибитором поглощения норэпинефрина.[13] и в настоящее время используется как селективный маркер переносчика норадреналина.[14] Большинство исследований с использованием 3H-NIS проводятся на модели крыс, и немногие из них были выполнены на людях.[15] 3H-NIS можно использовать для картирования анатомических участков, связанных с поглощением норэпинефрина, с помощью метода количественной авторадиографии (QAR), где структура 3Связывание H-NIS согласуется с паттерном активации норэпинефрина.[16] Исследования повреждений также подтверждают 3Связь H-NIS с пресинаптическими окончаниями норэпинефрина.[16]

3H-NIS связывается с высоким сродством (Kd = 0.7 нМ ) и селективность в отношении гомогенной популяции сайтов, которые связаны с захватом норадреналина в головном мозге крысы.[6] Специфический 3Связывание H-NIS увеличивается с повышением концентрации натрия, и связывание 3H-NIS практически не обнаруживается в отсутствие натрия.[6] Связывание 3H-NIS зависит от натрия, потому что ионы натрия необходимы для захвата нейронами норэпинефрина.[6] Это связывание также является термочувствительным, поскольку нагревание корковых мембран головного мозга крысы снижает количество специфического связывания.[6] Низоксетин (Кя = 0,7 + 0,02 нМ), а также другие соединения, которые имеют высокое сродство к сайтам захвата норэпинефрина (DMI, MAZ, мапротилин), действуют как мощные ингибиторы 3Связывание H-NIS с корковыми мембранами крыс.[6]

В людях, 3H-NIS используется для измерения сайтов поглощения в голубое пятно (LC). LC, источник аксонов норэпинефрина, был в центре внимания исследований из-за сообщений о потере клеток в области, которая происходит с возрастом у людей.[17] Сниженная привязка 3H-NIS отражает потерю LC-клеток.[17]

NET с использованием ПЭТ

Исследователи пытаются изобразить систему транспортера норэпинефрина (NET), используя позитронно-эмиссионная томография (ДОМАШНИЙ ПИТОМЕЦ). Возможные лиганды, которые будут использоваться для этой методологии, должны обладать высоким сродством и селективностью, высокой проникающей способностью в мозг, соответствующей липофильностью, разумной стабильностью в плазме, а также высокой фракцией, свободной от плазмы.[18] 11C -меченый низоксетин, синтезированный Haka и Kilbourn, был одним из возможных кандидатов, который исследовался на предмет использования в качестве потенциального индикатора ПЭТ.[5][6] Однако in vivo 11С-меченый низоксетин проявляет неспецифическое связывание, что ограничивает его эффективность в качестве возможного лиганда для ПЭТ.[6]

Фармакологические свойства

Низоксетин является сильным и селективным ингибитором поглощения норадреналина, при этом он примерно в 1000 раз более эффективен в блокировании захвата норадреналина, чем серотонин.[19] Он в 400 раз сильнее блокирует усвоение норэпинефрина, чем дофамин. R-изомер низоксетина имеет в 20 раз большее сродство, чем его S-изомер, к NET. Низоксетин имеет небольшое сродство к рецепторам нейромедиаторов или совсем не имеет его.[19] NET Kя для низоксетина обычно составляет 0,8 нМ.[11]

В доклиническом исследовании, в котором низоксетин вводили добровольцам, средняя концентрация в плазме после однократной дозы составила 0,028 мкг / мл, а после пятнадцатой дозы - 0,049 мкг / мл.[10] Связывание низоксетина является насыщаемым в плацентарной NET человека, при этом значения специфического связывания составляют 13,8 + 0,4 нМ для Kd и 5,1 + 0,1 пмоль / мг белка для BМаксимум[15] Натрий и хлорид усиливают связывание низоксетина за счет увеличения сродства сайта связывания с его лигандом, где Kd значения увеличиваются при уменьшении концентрации хлорида.[15] BМаксимум не влияет.[15]

Деятельность 3H-NIS на гомогенатах коры головного мозга мышей показывает Kd 0,80 + 0,11 нМ и BМаксимум + 12 фмоль / мг белка.[6] Плотность связывания обычно связана с областями мозга, которые демонстрируют уровни норэпинефрина, где наиболее специфичен 3Связывание H-NIS происходит в стволе мозга (LC) и таламусе.[16][18] Специфический 3Связывание H-NIS зависит от катионов натрия, причем специфическое и общее связывание возрастает по мере увеличения концентрации натрия (Tejani-Butt et al., 1990). Это связывание происходит с высоким сродством к одному классу сайтов, которые имеют аналогичные фармакологические характеристики сайта захвата норэпинефрина.[6]

Низоксетин и другие ингибиторы сайтов захвата норэпинефрина способны ингибировать связывание 3H-NIS. При внутривенном введении крысам низоксетина и связывания 3H-NIS измеряется, Kя Низоксетина составляет 0,8 + 0,1 нМ для концентраций до 1 мкМ.[16]

Побочные эффекты

Норэпинефрин, наряду с дофамином и / или другими ингибиторами обратного захвата серотонина, часто назначают при лечении расстройств настроения и обычно хорошо переносятся.

Доклинические исследования на людях с использованием низоксетина были проведены в 1970-х годах, и были изучены побочные эффекты препарата.[10] Дозы в диапазоне от 1 мг до 50 мг не вызывают никаких изменений в исходных значениях гематологические тесты, обычный химический анализ крови или параметры свертывания.[10] Большие дозы вызывают некоторые побочные эффекты, но при любых дозах электрокардиографические изменения не наблюдаются.[10] Инъекции доз тирамина людям при приеме низоксетина приводят к снижению реакции на тирамин с увеличением продолжительности приема низоксетина.[10] Другой эффект от приема низоксетина заключается в том, что субъектам требуются гораздо меньшие дозы норадреналина, чтобы вызвать те же реакции артериального давления, что и тем, кто получает плацебо.[10] Другими словами, субъекты проявляют повышенную чувствительность к норэпинефрину после введения низоксетина.[10] Доклинические испытания показали, что препарат в испытанных дозах безопасен для применения у людей.[10]

Химические свойства

Низоксетин - это рацемический соединение с двумя изомеры.

Трициклические (трехкольцевые) структуры можно найти во многих различных лекарствах, и для медицинских химиков допускаются ограничения на конформационную подвижность двух фенильных колец, присоединенных к общему углеродному или гетеро (неуглеродному) атому.[11] Небольшие молекулярные изменения, такие как заместители или гибкость кольца, могут вызывать изменения фармакологических и физико-химических свойств лекарства.[11] Механизм действия феноксифенилпропиаминов можно объяснить критической ролью типа и положения замещения кольца.[11] Незамещенная молекула представляет собой слабый СИОЗС.[11] Соединение, обладающее высокой эффективностью и селективностью для блокирования обратного захвата норэпинефрина, SNRI, является результатом 2-замен в феноксильном кольце.[11]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Келвала С., Стэнли М., Гершон С. (май 1983 г.). «История антидепрессантов: успехи и неудачи». Журнал клинической психиатрии. 44 (5, п. 2): 40–8. PMID  6222036.
  2. ^ Грэм Д., Лангер С.З. (1992). "Достижения в натрий-ионных переносчиках биогенных аминов". Науки о жизни. 51 (9): 631–45. Дои:10.1016 / 0024-3205 (92) 90236-И. PMID  1501510.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k Билль С.К., Коули М.А. (апрель 2007 г.). «Ингибирование обратного захвата дофамина и норэпинефрина оказывает дополнительное влияние на энергетический баланс у худых и тучных мышей». Нейропсихофармакология. 32 (4): 822–34. Дои:10.1038 / sj.npp.1301155. PMID  16841072.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j Chen YW, Chu CC, Chen YC, Wang JJ, Hung CH, Shao DZ (январь 2012). «Низоксетин вызывает местную, но не системную анальгезию против кожных ноцицептивных раздражителей у крыс». Европейский журнал фармакологии. 675 (1–3): 22–5. Дои:10.1016 / j.ejphar.2011.11.042. PMID  22166377.
  5. ^ а б Нгуен В.Л., Пичика Р., Бхакта П.Х., Кант Р., Мукерджи Дж. (Февраль 2010 г.). «(R) -N-Метил-3- (3 '- [F] фторпропил) фенокси) -3-фенилпропанамин (F-MFP3) как потенциальный агент ПЭТ-визуализации для переносчика норадреналина». Журнал меченых соединений и радиофармацевтических препаратов. 53 (4): 172–177. Дои:10.1002 / jlcr.1744. ЧВК  2873203. PMID  20495670.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Tejani-Butt SM, Brunswick DJ, Frazer A (ноябрь 1990 г.). «[3H] низоксетин: новый радиолиганд для участков захвата норэпинефрина в головном мозге». Европейский журнал фармакологии. 191 (2): 239–43. Дои:10.1016 / 0014-2999 (90) 94155-Q. PMID  2086242.
  7. ^ Бауэр М.Э., Теджани-Батт С.М. (июнь 1992 г.). «Влияние повторного введения дезипрамина или электросудорожного шока на участки захвата норэпинефрина, измеренные с помощью авторадиографии [3H] низоксетина». Исследование мозга. 582 (2): 208–14. Дои:10.1016 / 0006-8993 (92) 90134-У. PMID  1327403.
  8. ^ а б c d е ж Wong DT, Bymaster FP, Engleman EA (июнь 1995 г.). «Прозак (флуоксетин, Lilly 110140), первый селективный ингибитор захвата серотонина и антидепрессант: двадцать лет с момента его первой публикации». Науки о жизни. 57 (5): 411–41. Дои:10.1016 / 0024-3205 (95) 00209-О. PMID  7623609.
  9. ^ а б c d е ж Wong DT, Perry KW, Bymaster FP (сентябрь 2005 г.). «История болезни: открытие гидрохлорида флуоксетина (прозак)». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 4 (9): 764–74. Дои:10.1038 / nrd1821. PMID  16121130.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j k Лембергер Л., Терман С., Роу Х, Биллингс Р. (апрель 1976 г.). «Влияние низоксетина (соединение Лилли 94939), потенциального антидепрессанта, на поглощение биогенных аминов у человека». Британский журнал клинической фармакологии. 3 (2): 215–20. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1976.tb00595.x. ЧВК  1428886. PMID  788744.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я Фой В. (2008). Принципы медицинской химии Фуа. Балтимор: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 562–567. ISBN  9780781768795.
  12. ^ Брей, штат Флорида, Гринвэй, Флорида (декабрь 1999 г.). «Современные и перспективные препараты для лечения ожирения». Эндокринные обзоры. 20 (6): 805–75. Дои:10.1210 / эр.20.6.805. PMID  10605627.
  13. ^ Wong DT, Threlkeld PG, Best KL, Bymaster FP (июль 1982 г.). «Новый ингибитор захвата норэпинефрина, лишенный сродства к рецепторам в мозгу крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 222 (1): 61–5. PMID  6123593.
  14. ^ Pubill D, Gasulla D, Sureda FX, Camins A, Pallàs M, Escubedo E, Camarasa J (январь 1998 г.). «Характеристика связывания [3H] низоксетина в мембранах семявыносящего протока крысы: модуляция сигма- и PCP-лигандами». Науки о жизни. 62 (8): 763–73. Дои:10.1016 / S0024-3205 (97) 01174-0. PMID  9489512.
  15. ^ а б c d Джаянти Л.Д., Прасад П.Д., Рамамурти С., Махеш В.Б., Лейбах Ф.Х., Ганапати V (ноябрь 1993 г.). «Натрий- и хлорид-зависимое, чувствительное к кокаину, высокоаффинное связывание низоксетина с плацентарным переносчиком норэпинефрина человека». Биохимия. 32 (45): 12178–85. Дои:10.1021 / bi00096a030. PMID  8218295.
  16. ^ а б c d Tejani-Butt SM, Ordway GA (июнь 1992 г.). «Влияние возраста на связывание [3H] низоксетина с сайтами захвата норадреналина в голубом пятне человека». Исследование мозга. 583 (1–2): 312–5. Дои:10.1016 / S0006-8993 (10) 80041-1. PMID  1504838.
  17. ^ а б Сэмюэлс Э.Р., Сабади Э. (сентябрь 2008 г.). «Функциональная нейроанатомия норадренергического голубого пятна: его роль в регуляции возбуждения и вегетативной функции, часть II: физиологические и фармакологические манипуляции и патологические изменения активности голубого пятна у людей». Современная нейрофармакология. 6 (3): 254–85. Дои:10.2174/157015908785777193. ЧВК  2687931. PMID  19506724.
  18. ^ а б Динг Ю.С., Лин К.С., Логан Дж., Бенвенист Х., Картер П. (июль 2005 г.). «Сравнительная оценка радиоиндикаторов позитронно-эмиссионной томографии для визуализации переносчика норадреналина: (S, S) и (R, R) энантиомеры аналогов ребоксетина ([11C] метилребоксетин, 3-Cl- [11C] метилребоксетин и [18F] фтороребоксетин), (R) - [11C] низоксетин, [11C] оксапротилин и [11C] лорталамин ». Журнал нейрохимии. 94 (2): 337–51. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2005.03202.x. PMID  15998285.
  19. ^ а б Паломар А. Р., Лариос Б. Н., Де Санчес В. К., Перес Л. М., Лопес Ф., Флорес Г., Гомес-Вильялобос М. (март 2011 г.). «Экспрессия и распределение переносчика дофамина в сердечных тканях морской свинки». Нейрохимические исследования. 36 (3): 399–405. Дои:10.1007 / s11064-010-0344-7. PMID  21170736.