Фенелзин - Phenelzine

Фенелзин
Phenelzine2DACS.svg
Phenelzine3Dan2.gif
Клинические данные
Торговые наименованияНардил
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682089
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: B3[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
МетаболизмПечень
Устранение период полураспада11,6 часов
ЭкскрецияМоча
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.108 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC8ЧАС12N2
Молярная масса136.198 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Точка кипения74 ° С (165 ° F)
  (проверять)

Фенелзин, продается под торговой маркой Нардилсреди прочего, не являетсяселективный и необратимый ингибитор моноаминоксидазы (MAOI) гидразин класс, который используется как антидепрессант и анксиолитик. Вместе с транилципромин и изокарбоксазид, фенелзин является одним из немногих неселективных и необратимых ИМАО, все еще[когда? ] широко используется в клинической практике. Принимается внутрь.

В июне 2020 г. Управление терапевтических товаров (TGA) сообщили, что доступность фенелзина в Австралии была прекращена из-за глобальных проблем с производством активного фармацевтического ингредиента.[2][3] Однако доступ к неутвержденным продуктам фенелзина можно получить альтернативными путями, такими как Специальная схема доступа (SAS), управляемая TGA.[3] В октябре 2020 года TGA разрешила двум спонсорам поставить зарегистрированный за границей бренд фенелзина в Австралии.[4] В мае 2020 года Служба специализированных аптек в Великобритании сообщила об отсутствии фенелзина у единственного поставщика.[5] В июле 2020 года для пациентов из Великобритании стали доступны поставки нелицензированных специальных капсул фенелзина 15 мг.[6].

Показания

Phenelzine используется в основном в лечение из сильное депрессивное расстройство (MDD). Пациенты с депрессивной симптоматикой, характеризуемой как «атипичная», «неэндогенная» и / или «невротическая», особенно хорошо реагируют на фенелзин.[7] Лекарство также полезно для пациентов, которые плохо реагируют на лечение депрессии первого и второго ряда или страдают от депрессии.устойчивый к лечению ".[8] Помимо того, что фенелзин является признанным средством лечения большого депрессивного расстройства, он также эффективен при лечении: дистимия,[9] биполярная депрессия (BD),[10] паническое расстройство (PD),[11] социальное тревожное расстройство,[12] булимия,[13] пост-травматическое стрессовое растройство (ПТСР),[14] и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР).[15][16]Фенелзин показал себя многообещающим в клинических испытаниях фазы II с марта 2020 г. рак простаты.[17][18]

Фармакология

Фармакодинамика

Фенелзин - неизбирательный и необратимый ингибитор из фермент моноаминоксидаза (МАО). Он подавляет оба соответствующих изоформы МАО, МАО-А и МАО-Б, и делает это почти одинаково, с некоторым предпочтением первого. Ингибируя МАО, фенелзин предотвращает распад моноамин нейротрансмиттеры серотонин, мелатонин, норэпинефрин, адреналин, и дофамин, так же хорошо как след амина нейромодуляторы Такие как фенэтиламин, тирамин, октопамин, и триптамин. Это приводит к увеличению внеклеточный концентрации из этих нейрохимические вещества и поэтому изменение в нейрохимия и нейротрансмиссия. Считается, что это действие является основным медиатором фенелзина. терапевтические преимущества.

Фенелзин и его метаболиты также в меньшей степени ингибируют, по крайней мере, два других фермента, из которых аланин трансаминаза (ALA-T),[19] и трансаминаза γ-аминомасляной кислоты (ГАМК-Т),[20] последний из которых вызывается не самим фенелзином, а метаболитом фенелзина фенилэтилиденгидразин (PEH). Ингибируя ALA-T и GABA-T, фенелзин вызывает увеличение аланин и ГАМК уровни в мозгу и теле. ГАМК является основным тормозящий нейротрансмиттер в млекопитающее Центральная нервная система, и очень важен для нормального подавления беспокойства, стресса и депрессии. Действие фенелзина по увеличению концентрации ГАМК может в значительной степени способствовать его антидепрессивным и, в особенности, анксиолитическим / антипаническим свойствам, последнее из которых считается более эффективным по сравнению с другими антидепрессантами. Что касается ингибирования ALA-T, хотя последствия отключения этого фермента в настоящее время недостаточно изучены, есть некоторые данные, позволяющие предположить, что именно это действие гидразинов (включая фенелзин) может быть причиной случайных случаев гепатит и отказ печени.

Также было показано, что фенелзин метаболизируется до фенэтиламина (PEA).[21] PEA действует как высвобождающий агент норадреналина и дофамина, и производит эффекты, очень похожие на эффекты амфетамин, хотя и с заметно иной фармакокинетикой, например, с гораздо меньшей продолжительностью действия. Повышение уровня Phenelzine может в некоторой степени способствовать его общим антидепрессивным эффектам. Кроме того, фенэтиламин является субстратом для MAO-B, и было показано, что лечение MAOI, ингибирующими MAO-B, такими как фенелзин, постоянно и значительно повышает его концентрации.

Для достижения терапевтического эффекта фенелзин обычно требуется от шести до восьми недель лечения и минимальная доза 60 мг / день. Причина задержки терапевтического эффекта до конца не выяснена, но считается, что это связано со многими факторами, включая достижение стабильных уровней ингибирования МАО и результирующую адаптацию средних уровней нейромедиаторов, возможность необходимого десенсибилизация из ауторецепторы которые обычно подавляют высвобождение нейротрансмиттеров, таких как серотонин и дофамин, а также повышают активность ферментов, таких как серотонин N-ацетилтрансфераза. Обычно терапевтический ответ на MAOI связан с ингибированием по крайней мере 80-85% активности моноаминоксидазы.[22]

Фармакокинетика

Фенелзин в таблетках по 15 мг.

Фенелзин вводится перорально в форме сульфата фенелзина и быстро всасывается из организма. желудочно-кишечный тракт. Время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 43 минуты, а период полувыведения - 11,6 часа. В отличие от большинства других лекарств, фенелзин необратимо выводит из строя МАО, и, как следствие, он не обязательно должен постоянно присутствовать в крови, чтобы его эффекты были устойчивыми. Из-за этого после прекращения лечения фенелзином его эффекты обычно не проходят до тех пор, пока организм не восполнит запасы ферментов, и этот процесс может длиться до 2–3 недель.

Phenelzine - это метаболизируется в первую очередь в печени и ее метаболиты выводятся с мочой. Окисление является основным процессом метаболизма, и основными метаболитами являются фенилуксусная кислота и парагидроксифенилуксусная кислота, которые выводятся в виде примерно 73% выведенной дозы фенелзина с мочой в течение 96 часов после однократного приема. Ацетилирование до N2-ацетилфенелзин - второстепенный путь. Фенелзин также может взаимодействовать с ферментами цитохрома P450, инактивируя эти ферменты за счет образования гемового аддукта. Два других второстепенных метаболита фенелзина, как упоминалось выше, включают фенилэтилиденгидразин и фенэтиламин.

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты фенелзина могут включать: головокружение, нечеткое зрение, сухость во рту, Головная боль, летаргия, седация, сонливость, бессонница, анорексия, увеличение веса или же потеря, тошнота и рвота, понос, запор, задержка мочи, мидриаз, мышечный тремор, гипертермия, потливость, гипертония или же гипотония, ортостатическая гипотензия, парестезия, гепатит, и сексуальная дисфункция (состоящий из потери либидо и аноргазмия ). Редкие побочные эффекты, обычно наблюдаемые только у восприимчивых людей, могут включать: гипомания или же мания, психоз и острая печеночная недостаточность, последнее из которых обычно наблюдается только у людей с уже существующими повреждение печени, старость, долгосрочные последствия употребления алкоголя, или же вирусная инфекция.[23]

Взаимодействия

Смотрите также: Ингибитор моноаминоксидазы § Опасности
Смотрите также: Продукты, содержащие тирамин

У MAOI есть определенные диетические ограничения и лекарственные взаимодействия. Количество таких ограничений и взаимодействий намного меньше, чем считалось ранее, и MAOI обычно являются безопасными лекарствами при правильном введении.[24][25] Гипертонический криз обычно редко встречается при приеме ИМАО,[26] все же может быть результатом чрезмерного потребления тирамин -содержащие продукты. В результате пациенты, принимающие фенелзин и другие ИМАО, должны избегать избыточного количества определенных продуктов, содержащих тирамин, таких как выдержанные сыры и колбасы, среди прочего. Серотониновый синдром может возникнуть в результате взаимодействия с некоторыми лекарствами, которые увеличивают активность серотонина, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, агенты, высвобождающие серотонин, и серотонин агонисты. Несколько смертей[нужна цитата ] сообщалось из-за взаимодействия с лекарствами серотониновый синдром например, в случае Либби Сион.

Как и в случае с другими MAOI, есть опасения относительно фенелзина и использования обоих местный и общие анестетики. Любой, кто принимает фенелзин, должен проинформировать своего стоматолога, прежде чем приступить к стоматологической операции, и хирурга в любых других ситуациях.

Фенелзин также был связан с витамин B6 недостаток.[27] Было показано, что трансаминазы, такие как ГАМК-трансаминаза, зависят от витамина B.6[28] и может быть вовлечен в потенциально связанный процесс, поскольку метаболит фенелзина фенилэтилиденгидразин (PEH) является ингибитором трансаминазы ГАМК. И фенелзин, и витамин B6 становятся неактивными при возникновении этих реакций. По этой причине может быть рекомендовано принимать добавки с витамином B.6 при приеме фенелзина. Пиридоксиновая форма B6 рекомендуется для добавок, так как было показано, что эта форма снижает гидразин токсичность фенелзина и, напротив, пиридоксаль было показано, что форма увеличивает токсичность гидразинов.[29]

История

Синтез фенелзина был впервые описан Эмиль Воточек и Отакар Лемингер в 1932 году.[30][31]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б «Фенелзин (нардил) во время беременности». Drugs.com. 3 марта 2020 г.. Получено 11 июля 2020.
  2. ^ "Фенелзин (Нардил) отмена". Управление терапевтических товаров (TGA) (Пресс-релиз). 29 июн 2020. Получено 11 июля 2020.
  3. ^ а б Управление терапевтических товаров, Королевский колледж психиатров Австралии и Новой Зеландии, Общество больничных фармацевтов Австралии (июнь 2020 г.). «Прекращение приема Нардила (фенелзина сульфата)» (PDF). Управление терапевтических товаров (TGA). Получено 11 июля 2020.
  4. ^ https://www.tga.gov.au/alert/phenelzine-nardil
  5. ^ «Нехватка таблеток фенелзина 15 мг (нардил)». СПС - Специализированная аптечная служба. 11 мая 2020. Получено 13 июля 2020.
  6. ^ https://psnc.org.uk/our-news/supply-disruption-alert-phenelzine-sulphate-15mg-tablets-nardil/
  7. ^ Подразделение Парке-Дэвиса компании Pfizer Inc. (2007 г.). Нардил (R) (таблетки сульфата фенелзина, USP), маркировка информации. Получено 14 декабря 2009 г. с веб-сайта Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: «Архивная копия» (PDF). В архиве (PDF) из оригинала 27.11.2009. Получено 2009-12-14.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  8. ^ Fiedorowicz JG, Swartz KL (июль 2004 г.). «Роль ингибиторов моноаминоксидазы в современной психиатрической практике». Журнал психиатрической практики. 10 (4): 239–48. Дои:10.1097/00131746-200407000-00005. ЧВК  2075358. PMID  15552546.
  9. ^ Вальехо Дж., Гасто С., Каталонский Р., Саламеро М. (ноябрь 1987 г.). «Двойное слепое исследование имипрамина по сравнению с фенелзином при меланхолиях и дистимических расстройствах». Британский журнал психиатрии. 151 (5): 639–42. Дои:10.1192 / bjp.151.5.639. PMID  3446308.
  10. ^ Quitkin FM, McGrath P, Liebowitz MR, Stewart J, Howard A (март 1981). «Ингибиторы моноаминоксидазы при биполярных эндогенных депрессивных средствах». Журнал клинической психофармакологии. 1 (2): 70–4. Дои:10.1097/00004714-198103000-00005. PMID  7028797. S2CID  32909169.
  11. ^ Buigues J, Vallejo J (февраль 1987 г.). «Терапевтический ответ на фенелзин у пациентов с паническим расстройством и агорафобией с паническими атаками». Журнал клинической психиатрии. 48 (2): 55–9. PMID  3542985.
  12. ^ Бланко С., Шнайер Ф. Р., Шмидт А., Бланко-Херес С. Р., Маршалл Р. Д., Санчес-Лакей А., Либовиц М. Р. (2003). «Фармакологическое лечение социального тревожного расстройства: метаанализ». Депрессия и тревога. 18 (1): 29–40. Дои:10.1002 / da.10096. PMID  12900950. S2CID  12296484.
  13. ^ Уолш Б.Т., Глэдис М., Руз С.П., Стюарт Дж. В., Стетнер Ф., Глассман А. Х. (май 1988 г.). «Фенелзин против плацебо у 50 пациентов с булимией». Архив общей психиатрии. 45 (5): 471–5. Дои:10.1001 / archpsyc.1988.01800290091011. PMID  3282482.
  14. ^ Франк Дж. Б., Костен Т. Р., Гиллер Е. Л., Дэн Э. (октябрь 1988 г.). «Рандомизированное клиническое испытание фенелзина и имипрамина при посттравматическом стрессовом расстройстве». Американский журнал психиатрии. 145 (10): 1289–91. Дои:10.1176 / ajp.145.10.1289. PMID  3048121.
  15. ^ Vallejo, J .; Olivares, J .; Marcos, T .; Bulbena, A .; Менчон, Дж. М. (2 января 2018 г.). «Кломипрамин против фенелзина при обсессивно-компульсивном расстройстве». Британский журнал психиатрии. 161 (5): 665–670. Дои:10.1192 / bjp.161.5.665. PMID  1422616.
  16. ^ Аннесли, П. Т. (29 января 2018 г.). «Ответ нардила при хроническом обсессивно-компульсивном расстройстве». Британский журнал психиатрии. 115 (523): 748. Дои:10.1192 / bjp.115.523.748. PMID  5806868.
  17. ^ https://www.cancernetwork.com/prostate-cancer/phase-ii-trial-results-show-promise-phenelzine-prostate-cancer.
  18. ^ https://www.curetoday.com/articles/antidepressant-appears-safe-effective-in-men-with-biochemical-recurrent-prostate-cancer
  19. ^ Танай В.А., Родитель МБ, Вонг Дж. Т., Паславски Т., Мартин И. Л., Бейкер ГБ (август 2001 г.). «Эффекты антидепрессанта / антипанического препарата фенелзина на аланин и аланин трансаминазы в мозге крысы». Клеточная и молекулярная нейробиология. 21 (4): 325–39. Дои:10.1023 / А: 1012697904299. PMID  11775064. S2CID  20655821.
  20. ^ Маккенна К.Ф., Макманус Д.Д., Бейкер ГБ, Куттс RT (1994). «Хроническое введение антидепрессанта фенелзина и его N-ацетилового аналога: влияние на ГАМКергическую функцию». Журнал нейронной передачи. Дополнение. 41: 115–22. Дои:10.1007/978-3-7091-9324-2_15. ISBN  978-3-211-82521-1. PMID  7931216.
  21. ^ Дайк Л. Е., Дерден Д. А., Бултон А. А. (июнь 1985 г.). «Образование бета-фенилэтиламина из антидепрессанта бета-фенилэтилгидразина». Биохимическая фармакология. 34 (11): 1925–9. Дои:10.1016/0006-2952(85)90310-7. PMID  4004908.
  22. ^ Плот D, Дэвидсон Дж, Васик Дж, Маттокс А (1981). «Взаимосвязь между ответом на фенелзин и ингибированием МАО в клинических испытаниях фенелзина, амитриптилина и плацебо». Нейропсихобиология. 7 (3): 122–6. Дои:10.1159/000117841. PMID  7231652.
  23. ^ Гомес-Гиль Э, Сальмерон Дж. М., Мас А. (апрель 1996 г.). «Фульминантная печеночная недостаточность, вызванная фенелзином». Анналы внутренней медицины. 124 (7): 692–3. Дои:10.7326/0003-4819-124-7-199604010-00014. PMID  8607601. S2CID  43020372.
  24. ^ Грейди, Меган М .; Шталь, Стивен М. (26 апреля 2012 г.). «Практическое руководство по назначению ИМАО: развенчание мифов и устранение препятствий». Спектры ЦНС. 17 (1): 2–10. Дои:10.1017 / S109285291200003X. PMID  22790112.
  25. ^ Stahl, Stephen M .; Фелкер, Анджела (7 ноября 2014 г.). «Ингибиторы моноаминоксидазы: современное руководство по безответному классу антидепрессантов». Спектры ЦНС. 13 (10): 855–871. Дои:10,1017 / с1092852900016965. PMID  18955941.
  26. ^ https://www.researchgate.net/publication/333105108_The_risk_of_harm_from_acute_tyramine-induced_hypertension_how_significant
  27. ^ Малькольм Д.Е., Ю. П., Боуэн Р. К., О'Донован С., Хоукс Дж., Хусейн М. (ноябрь 1994 г.). «Фенелзин снижает уровень витамина B6 в плазме». Журнал психиатрии и неврологии. 19 (5): 332–4. ЧВК  1188621. PMID  7803366.
  28. ^ PDB: 1OHW​; Сторичи П., Де Биасе Д., Босса Ф., Бруно С., Моцарелли А., Пенефф С., Сильверман Р. Б., Ширмер Т. (январь 2004 г.). «Структуры гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) аминотрансферазы, пиридоксаль-5'-фосфат и [2Fe-2S] фермент, содержащий кластер, в комплексе с гамма-этинил-ГАМК и противоэпилептическим препаратом вигабатрин». Журнал биологической химии. 279 (1): 363–73. Дои:10.1074 / jbc.M305884200. PMID  14534310.
  29. ^ Дубник Б., Лисон Г.А., Скотт С.К. (июль 1960 г.). «Влияние форм витамина B6 на острую токсичность гидразинов». Токсикология и прикладная фармакология. 2 (4): 403–9. Дои:10.1016 / 0041-008X (60) 90007-7. PMID  13818307.
  30. ^ Индекс Merck, 12-е издание, 7181
  31. ^ Эмиль Воточек; Отакар Лемингер (1932), "Sur La β-феноэтилгидразин", Сборник чехословацких химических сообщений (На французском), 4: 271–281, Дои:10.1135 / CCCC19320271, ISSN  0010-0765, Викиданные  Q98139248

внешняя ссылка

  • "Фенелзин". Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.