Габакулин - Gabaculine

Габакулин
Габакулин.svg
Имена
Название ИЮПАК
5-аминоциклогекса-1,3-диен-1-карбоновая кислота
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
UNII
Характеристики
C7ЧАС9NО2
Молярная масса139.154 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Габакулин является естественным нейротоксин впервые изолирован от бактерий Streptomyces toyacaensis,[1] который действует как мощный и необратимый ГАМК трансаминаза ингибитор,[2][3] а также Ингибитор обратного захвата ГАМК.[4][5] Габакулин также известен как гидрохлорид 3-амино-2,3-дигидробензойной кислоты. [6] и 5-аминоциклогекса-1,3-диенилкарбоновая кислота.[7] Габакулин увеличился ГАМК уровни в головном мозге и оказали влияние на судороги у мышей.[7]

Механизм действия

Габакулин имеет структуру, сопоставимую с ГАМК и дигидробензольное кольцо. Эта сопоставимая структура ГАМК используется для того, чтобы иметь возможность заменить ГАМК на первых этапах трансаминирования, включая трансальдиминирование и 1,3-прототрофный сдвиг на имин пиридоксамина.[8] После этого протон от дигидробензольного кольца отщепляется ферментативным основанием, в результате чего кольцо становится ароматическим.[8] Энергия ароматической стабилизации ароматического кольца является причиной необратимости этой реакции, в результате чего комплекс не реагирует дальше.[8]

Доклинические исследования

Исследования на животных для определения влияния габакулина на уровень ГАМК в мозге интенсивно проводились примерно в 1970-х годах.[9] Эти исследования in vivo в основном включали использование мышей, которым вводили внутривенно это лекарство. В каждом из этих исследований был сделан вывод о том, что габакулин обладает огромным потенциалом увеличения уровня ГАМК в мозге этих мышей в зависимости от времени.[7] Наряду с определением эффекта уровней ГАМК были проведены исследования in vivo для изучения способности габакулина подавлять судороги у мышей. Результаты показали, что габакулин оказывает явное противосудорожное действие против судорог, вызванных высокими дозами хемоконвульсантов или электрошоком.[10]Токсичность этого соединения также исследовали на животных мышах. Это исследование показало, что в противосудорожных дозах габакулин чрезвычайно эффективен и токсичен по сравнению с другими ингибиторами ГАМК-трансаминазы, при этом ED50 35 мг / кг и LD50 86 мг / кг.[10] Однако из-за этого потенциального летального эффекта габакулин оказался слишком токсичным для использования в качестве лекарственного средства.[8] его все еще можно использовать в качестве соединения для изменения уровней ГАМК в исследованиях экспериментальных эпилепсия.[10]

Регулирование

Габакулин не был одобрен FDA как фармацевтическая организация; однако его можно использовать как химическое соединение только в исследовательских целях.[11] Это соединение не считается опасным веществом согласно OSHA 29 CFR 1910.1200.[6]

Рекомендации

  1. ^ Кобаяси К., Миядзава С., Эндо А. (апрель 1977 г.). «Выделение и ингибирующая активность габакулина, нового мощного ингибитора гамма-амиобутиратаминотрансферазы, продуцируемого Streptomyces». Письма FEBS. 76 (2): 207–10. Дои:10.1016/0014-5793(77)80153-1. PMID  862902.
  2. ^ Рандо Р.Р. (октябрь 1977 г.). «Механизм необратимого ингибирования трансаминазы гамма-аминомасляной кислоты-альфа-кетоглутаровой кислоты нейротоксином габакулином». Биохимия. 16 (21): 4604–10. Дои:10.1021 / bi00640a012. PMID  410442.
  3. ^ Ирифуне М., Катаяма С., Такарада Т. и др. (Декабрь 2007 г.). «МК-801 усиливает вызванную габакулином потерю рефлекса выпрямления у мышей, но не неподвижность». Кан Дж Анаэст. 54 (12): 998–1005. Дои:10.1007 / BF03016634. PMID  18056209.
  4. ^ Аллан Р.Д., Джонстон Г.А.Р., Твичин Б. Эффекты габакулина на поглощение, связывание и метаболизм ГАМК. Письма о неврологии. 1977;4:51-54.
  5. ^ Хог С., Гринвуд Дж. Р., Мэдсен К.Б., Ларссон О.М., Фрелунд Б., Шоусбо А., Крогсгаард-Ларсен П., Клаузен Р.П. (2006). «Взаимосвязь структура-активность селективных ингибиторов захвата ГАМК». Актуальные темы медицинской химии. 6 (17): 1861–82. Дои:10.2174/156802606778249801. PMID  17017962. Архивировано из оригинал 14 апреля 2013 г.
  6. ^ а б Санта-Крус Биотехнология, Inc. «Паспорт безопасности габакулина». Получено 5 декабря 2014.
  7. ^ а б c Муцуи, Йошики; Дегучи, Такехико (1977). «Влияние габакулина, нового мощного ингибитора гамма-амиобутират трансаминазы, на содержание гамма-амиобутирата в головном мозге и судороги у мышей». Науки о жизни. 20 (7): 1291–1296. Дои:10.1016/0024-3205(77)90505-7. PMID  850479.
  8. ^ а б c d Фрей, Перри; Авлес, Роберт; Хегеман, Адриан (29 декабря 2006 г.). Механизм ферментативной реакции. Нью-Йорк: Oxford University Press Inc., стр. 262–263. ISBN  0195122585. Получено 4 декабря 2014.
  9. ^ Рандо, Роберт; Бангертер, Ф.В. (13 мая 1977 г.). «In vivo ингибирование ГАМК-трансаминазы габакулином». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 76 (4): 1276–1281. Дои:10.1016 / 0006-291X (77) 90993-7. PMID  901477.
  10. ^ а б c Лошер, Вольфганг (1980). «Сравнительное исследование фармакологии ингибиторов ГАМК-метаболизма». Арка Наунин-Шмидеберг. Pharmacol. 315 (2): 119–128. Дои:10.1007 / BF00499254. PMID  6782493.
  11. ^ PubChem. «Габакулин». https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/. Национальный центр биотехнологической информации. Получено 9 декабря 2014. Внешняя ссылка в | сайт = (помощь)