Агаритин - Agaritine

Агаритин
Стереоструктурная формула агаритина ((2S) -2-амино)
Шариковая модель агаритина ((2S) -2-амино)
Имена
Название ИЮПАК
2- [4- (гидроксиметил) фенил] -глутамогидразид
Другие имена
β-N- [γ-глутамил] -4-гидроксиметилфенилгидразин
N2- (γ-глутамил) -4-гидроксиметилфенилгидразин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
СокращенияAGT
757731
ЧЭБИ
ChemSpider
КЕГГ
MeSHАгаритин
Номер RTECS
  • MA1284000
UNII
Характеристики
C12ЧАС17N3О4
Молярная масса267.285 г · моль−1
Температура плавления 203 ° С (397 ° F, 476 К)
Кислотность (пKа)3.4
Опасности
Главный опасностиТоксичный
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Агаритин (AGT) является ароматическим, противовирусное средство,[1] гидразин -производный микотоксин и Канцероген группы 3 МАИР что происходит в гриб виды рода Агарикус.[2][3][4]

Вхождение

Исследования показали значительные (> 1000 мг / кг) уровни агаритина в свежих образцах как минимум 24 видов родов. Агарикус, Leucoagaricus, и Макролепиота.[3] Грибы этих видов встречаются по всему миру. Обычно они плодоносят с конца весны до осени и особенно часто встречаются с фекалиями.[5] Эти грибы растут в самых разных средах обитания; действительно, только один вид, Agaricus bisporus, культивируется более чем в 70 странах и на всех континентах, кроме Антарктиды.[6] A. bisporus, также известный как шампиньон обыкновенный, имеет особое социально-экономическое значение из-за его преобладания в традиционных культурных рецептах и ​​стремительного роста индустрии выращивания в модернизированных странах.[6]

Содержание агаритина варьируется между отдельными грибами и видами.[3] Содержание агаритина (% сырой массы) в сыром Agaricus bisporus, например, составляет от 0,033% до 0,173%, в среднем 0,088%.[7] Наибольшее количество агаритина содержится в шляпке и жабрах плодового тела, а наименьшее - в стебле.[8] Однако агаритин быстро окисляется при хранении и полностью разлагается через 48 часов в водном растворе на воздухе.[9] Также было показано, что он легко разлагается при варке (уменьшение до 90%), а также при замораживании (уменьшение до 75%).[10]

Известно, что вызывает рак и мутации у животных

Было показано, что агаритин вызывает аденомы и аденокарциномы в легких мышей при введении с питьевой водой.[11] Также было показано, что он вызывает рак мочевого пузыря у мышей.[2]

Было заявлено, что агаритин является слабым канцерогеном, а совокупный риск для жизни от употребления грибов оценивается примерно в 1 из 10 000.[12] Однако это утверждение плохо обосновано, имеется мало данных о токсичности и не опубликовано. LD50.[13]

Было показано, что агаритин дает положительный результат теста как мутаген в Тест Эймса [14] и мутагенизировать ДНК бактерии Сальмонелла тифимуриум.[15] Также было показано, что он ковалентно связывается с ДНК. in vivo.[16]

Механизм через токсичные метаболиты

Было показано, что агаритин расщепляется ферментами в почках животных на токсичные метаболиты 4- (гидроксиметил) фенилгидразин и ионы 4- (гидроксиметил) бензолдиазония.[14]

Эти метаболиты вызывают рак желудка у мышей.[17] и вызывают стойкое повреждение ДНК после однократной дозы у мышей.[18]

Мутагенная активность иона диазония обусловлена ​​его реакцией с кислородом с образованием перекиси водорода, которая затем ковалентно модифицирует ДНК посредством радикального механизма.[19]

Возможная противовирусная активность

Экстракты грибов из рода Агарикус на протяжении многих поколений использовались в качестве традиционных китайских лечебных трав.[20] Было показано, что некоторые из этих экстрактов обладают противовирусными свойствами, и исследователи определили агаритин как важное соединение в экстрактах.[21] Это побудило исследователей изучить потенциальные противовирусные свойства агаритина, и тесты на стыковку показали, что эта молекула является мощным ингибитором протеазы ВИЧ. Исследования компьютерного моделирования были проведены в попытке оптимизировать связывание для потенциального использования в качестве лекарственного средства против ВИЧ.[1]

Биосинтез

Агаритин (1) долго думали биологи[ВОЗ? ] исходить из шикимата (4), причем глутаматный фрагмент явно происходит из глутаминовой кислоты.[нужна цитата ]

(4) L-шикимовая кислота, полностью протонированная конъюгированная кислота L-шикимата.

Это предположение было сделано чисто на основе умозаключений: аналогичное соединение, γ-глутамил-4-гидроксибензол (5) вырабатывается в плодовых телах грибов рода Agaricus в количестве, аналогичном агаритину, и, как было показано, происходит из биосинтетического пути шикимата.[22] Недавняя работа, однако, выявила несколько проблем с этой гипотезой, из которых наиболее заметны несоответствия в экспериментах с радиоактивной меткой.[23] Эти недавние усилия теперь утверждают, что молекула синтезируется в вегетативном мицелии, а затем перемещается в плодовое тело. Эти исследователи полагают, что фрагмент п-гидроксибензойной кислоты (6) абсорбируется непосредственно из лигнина, которым питается гриб, а не продуцируется самим грибком (рис. 2).[23]

(6) 4-гидроксибензойная кислота, также известная как п-гидроксибензойная кислота.

Однако, несмотря на недавние исследования, эксперты по-прежнему признают туманное происхождение функциональности гидразина. Постулируются два теоретических механизма: окислительное сочетание двух аминов через фенольный радикальный механизм.[24] или фиксация азота через нитрогеназу.[25]

Синтез

Завершены три полных синтеза агаритина. Первый был исполнен в 1962 году Р. Б. Келли. и другие. (Рисунок 3).[26] Эти исследователи использовали в качестве ключевого шага связывание γ-азида N-карбобензокси-L-глутаминовой кислоты (9) с α-гидрокси-п-толилгидразином (8). Но соединение 8 оказалось трудным в производстве, предположительно из-за легкости, с которой вода может выводиться через бензольное кольцо. В конечном итоге это было преодолено образованием in situ путем восстановления п-карбоксиметилфенилгидразина (7) с алюмогидридом лития с последующей обработкой с нейтральным pH с использованием небольшого количества насыщенного хлорида натрия в качестве осушителя. Требовались нейтральные условия, поскольку агаритин чувствителен как к кислоте, так и к основанию. Не найдено удовлетворительного метода выделения и очистки 8 от побочных продуктов, поэтому этот раствор обрабатывали непосредственно 9. Это привело к смеси соединений, одним из которых был аддукт 10. После снятия защиты гидрогенолизом агаритин экстрагировали хроматографией. Общий выход составил 6%, половина из которых была выделена в чистой кристаллической форме.[26]

Этот синтез, несомненно, можно было улучшить, и в 1979 г. Л. Уоллкейв и другие. опубликовал модифицированный синтез (рисунок 4).[27] Эти исследователи начали с немного другого исходного материала - гидразина L-глутаминовой кислоты с двойной защитой (11) и реагировал с п-карбоксифенилгидразином (12) для получения N’-гидразида (13). Ограничивающей стадией в первом синтезе было очень неточное восстановление с помощью LAH, которое протекало с несколькими побочными реакциями и низкой специфичностью реакции. Wallcave и другие. вместо этого использовали диборан для селективного восстановления карбоновой кислоты и достижения соединения 14, с некоторым чрезмерным сокращением до 15. Затем защитные группы бензилового эфира отщепляли конечным гидрогенолизом. Этот последний этап первоначально выполнялся в водном растворе, но продукт сверхвысокого восстановления 15 продолжили производить 15% примесей побочного продукта. Эта примесь снизилась до менее 2%, когда растворитель был заменен с воды на тетрагидрофуран, поскольку агаритин выпадал в осадок из раствора по мере его образования. Общий выход для этого синтеза составил 25%.[27]

Однако это все еще было неудовлетворительным, и в 1987 году С. Датта и Л. Хеш разработали третий и самый последний синтез агаритина (частично на основании утверждений, что синтез Уоллкейва и другие. невозможно воспроизвести).[28] В синтезе Датта и Хёша (рис. 5) также использовалось соединение п-гидразинобензилового спирта (8) с 5-карбоксильной группой L-глутаминовой кислоты в качестве краеугольного камня, в том же духе, что и первоначальный синтез Келли. В отличие от Келли и другие., однако эти исследователи добились эффективного синтеза 8 из 7 за счет использования еще более мягкого восстановителя, чем диборан, используемый Wallcave и другие. - гидрид диизобутилалюминия (DIBALH) в толуоле при -70 ° C. Кроме того, соединение 8 оказался намного более стабильным, чем Келли и другие. утверждал. Смесь 8 с той же L-глутаминовой кислотой с двойной защитой 11 используется Wallcave и другие. произвел уже восстановленный аддукт (16). Последующее снятие защиты путем гидрогенолиза с использованием 10% отравленного катализатора Pd / C (для минимизации чрезмерно восстановленного побочного продукта, обнаруженного Wallcave et al.) Давало агаритин. Выход на конечной стадии составил 83%, а общий выход для этого синтеза составил 33%.[28]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Гао, Вэй-На; Вэй, Дун-Цин; Ли, Юнь; Гао, Хуэй; Сюй, Вэй-Рен; Ли, Ай-Сю; Чжоу, Куо-Чен (2007). «Агаритин и его производные являются потенциальными ингибиторами протеаз ВИЧ». Медицинская химия. 3 (3): 221–6. Дои:10.2174/157340607780620644. PMID  17504192.
  2. ^ а б Хашида, К; Hayashi, K; Джи, L; Haga, S; Сакураи, М; Симидзу, Х (1990). «[Количество агаритина в грибах (Agaricus bisporus) и канцерогенность экстрактов метанола грибов на эпителий мочевого пузыря мышей]». [Nihon Koshu Eisei Zasshi] Японский журнал общественного здравоохранения. 37 (6): 400–5. PMID  2132000.
  3. ^ а б c Schulzová, V .; Hajslova, J .; Перутка, Р .; Hlavasek, J .; Gry, J .; Андерссон, Х. (2009). «Содержание агаритина 53 Агарикус виды, собранные с натуры » (PDF). Пищевые добавки и загрязняющие вещества: часть А. 26 (1): 82–93. Дои:10.1080/02652030802039903. PMID  19680875. S2CID  427230.
  4. ^ Нагаокаа, Мэгуми Хамано; Нагаока, Хироаки; Кондо, Казунари; Акияма, Хироши; Майтани, Тамио (2006). «Измерение генотоксичного гидразина, агаритина и его производных с помощью ВЭЖХ с флуоресцентной дериватизацией гриба Agaricus и его продуктов». Химико-фармацевтический бюллетень. 54 (6): 922–4. Дои:10.1248 / cpb.54.922. PMID  16755074. ИНИСТ:17950755.
  5. ^ Ринальди, Аугусто; Тиндало, Василий; Маджиора, Лаура Розано (1974). Полная книга грибов: более 1000 видов и разновидностей американских, европейских и азиатских грибов.. Crown Publishers. ISBN  978-0-517-51493-1.[страница нужна ]
  6. ^ а б Hayes, W. A .; Чанг, С. Т. (1978). Биология и выращивание съедобных грибов. Академическая пресса. ISBN  978-0-12-168050-3.[страница нужна ]
  7. ^ Liu, J.-W .; Beelman, R. B .; Полузащитник Д. Р .; Сперони, Дж. Дж. (1982). «Содержание агаритина в свежих и обработанных грибах [Agaricus bisporus (Ланге) Имбах] ". Журнал пищевой науки. 47 (5): 1542–4. Дои:10.1111 / j.1365-2621.1982.tb04978.x.
  8. ^ Ross, A.E .; Nagel, D.L .; Тот, Б. (1982). "Возникновение, устойчивость и разложение β-п[γ-l (+) -глутамил] -4-гидроксиметилфенилгидразин (агаритин) из гриба Agaricus bisporus". Пищевая и химическая токсикология. 20 (6): 903–7. Дои:10.1016 / S0015-6264 (82) 80226-5. PMID  6131022.
  9. ^ Hajšlová, J .; Hájková, L .; Schulzová, V .; Frandsen, H .; Gry, J .; Андерссон, Х.С. (2002). «Стабильность агаритина - природного токсиканта грибов Agaricus». Пищевые добавки и загрязняющие вещества. 19 (11): 1028–33. Дои:10.1080/02652030210157691. PMID  12456273. S2CID  19357429.
  10. ^ Schulzová, V .; Hajslová, J .; Перутка, Р .; Gry, J .; Андерссон, Х.С. (2002). «Влияние хранения и бытовой обработки на содержание агаритина в культивируемых грибах Agaricus». Пищевые добавки и загрязняющие вещества. 19 (9): 853–62. Дои:10.1080/02652030210156340. PMID  12396396. S2CID  23953741.
  11. ^ Тот, Бела; Нагель, Дональд; Патил, Кашинатх; Эриксон, Джеймс; Антонсон, Кеннет (1978). «Индукция опухоли N'-ацетильным производным 4-гидроксиметилфенилгидразина, метаболитом агаритина Agaricus bisporus». Исследования рака. 38 (1): 177–80. PMID  563287.
  12. ^ Shephard, S.E .; Gunz, D .; Шлаттер, К. (1995). «Генотоксичность агаритина в анализе мутации трансгенных мышей lacI: оценка риска для здоровья от потребления грибов». Пищевая и химическая токсикология. 33 (4): 257–64. Дои:10.1016 / 0278-6915 (94) 00142-Б. PMID  7737599.
  13. ^ Тот, В; Raha, CR; Wallcave, L; Нагель, Д. (1981). «Попытка индукции опухоли с агаритином у мышей». Противораковые исследования. 1 (5): 255–8. PMID  7201775.
  14. ^ а б Уолтон, К; Кумбс, ММ; Catterall, FS; Уокер, Р.; Иоаннидес, К. (1997). «Биоактивация грибного гидразина, агаритина, с образованием промежуточных продуктов, которые ковалентно связываются с белками и вызывают мутации в тесте Эймса». Канцерогенез. 18 (8): 1603–8. Дои:10.1093 / carcin / 18.8.1603. PMID  9276636.
  15. ^ Роган, Элеонора Г .; Уокер, Бетти А .; Джингелл, Ральф; Nagel, Donald L .; Тот, Бела (1982). «Микробная мутагенность отдельных гидразинов». Мутационные исследования / генетическая токсикология. 102 (4): 413–24. Дои:10.1016/0165-1218(82)90104-5. PMID  6757742.
  16. ^ Shephard, S.E; Шлаттер, С. (1998). «Ковалентное связывание агаритина с ДНК in vivo». Пищевая и химическая токсикология. 36 (11): 971–4. Дои:10.1016 / S0278-6915 (98) 00076-3. PMID  9771560.
  17. ^ Тот, В; Nagel, D; Росс, А (1982). «Канцерогенез желудка с помощью однократной дозы иона 4- (гидроксиметил) бензолдиазония Agaricus bisporus». Британский журнал рака. 46 (3): 417–22. Дои:10.1038 / bjc.1982.218. ЧВК  2011129. PMID  6889885.
  18. ^ Кондо, Казунари; Ватанабэ, Асако; Акияма, Хироши; Майтани, Тамио (2008). «Метаболизм агаритина, грибного гидразина у мышей». Пищевая и химическая токсикология. 46 (3): 854–62. Дои:10.1016 / j.fct.2007.10.022. PMID  18061328.
  19. ^ Фриз, Эрнст; Скларов, Стивен; Фриз, Элизабет Баутц (1968). «Повреждение ДНК, вызванное антидепрессантами гидразинами и родственными лекарствами». Мутационные исследования / Фундаментальные и молекулярные механизмы мутагенеза. 5 (3): 343–8. Дои:10.1016/0027-5107(68)90004-3. PMID  5727268.
  20. ^ Ван, Цзин-Фан; Вэй, Дун-Цин; Чжоу, Куо-Чен (2008). «Лекарства-кандидаты из традиционных китайских лекарств». Актуальные темы медицинской химии. 8 (18): 1656–65. Дои:10.2174/156802608786786633. PMID  19075772.
  21. ^ Соримачи, Кендзи; Коге, Такаши (2008). «Водные экстракты Agaricus blazei как альтернативные лекарства». Текущий фармацевтический анализ. 4: 39–43. Дои:10.2174/157341208783497551.
  22. ^ Стюсси, Ганс; Раст, Дора М. (1981). «Биосинтез и возможная функция γ-глутаминил-4-гидроксибензола в Agaricus bisporus». Фитохимия. 20 (10): 2347–52. Дои:10.1016 / S0031-9422 (00) 82663-1.
  23. ^ а б Баумгартнер, Даниэль; Hoeschand, Lienhard; Раст, Дора М. (1998). «Биогенез β-N- (γ-глутамил) -4-гидроксиметилфенилгидразина (агаритина) в Agaricus Bisporus в честь 75-летия профессора Г. Х. Нила Тауэрса». Фитохимия. 49 (2): 465–74. Дои:10.1016 / S0031-9422 (98) 00250-7.
  24. ^ Боллаг, Жан-Марк; Майерс, Карла Дж .; Минард, Роберт Д. (1992). «Биологическое и химическое взаимодействие пестицидов с органическим веществом почвы». Наука об окружающей среде в целом. 123-124: 205–17. Bibcode:1992ScTEn.123..205B. Дои:10.1016 / 0048-9697 (92) 90146-Дж. PMID  1439732.
  25. ^ Ким, Чжонсун; Рис, Дуглас С. (1994). «Нитрогеназа и биологическая азотфиксация». Биохимия. 33 (2): 389–97. Дои:10.1021 / bi00168a001. PMID  8286368.
  26. ^ а б Kelly, R. B .; Daniels, E. G .; Хинман, Дж. У. (1962). «Агаритин: выделение, разложение и синтез». Журнал органической химии. 27 (9): 3229–31. Дои:10.1021 / jo01056a057.
  27. ^ а б Wallcave, Лоуренс; Nagel, Donald L .; Raha, Chitta R .; Джэ, Хван-Су; Брончик, Сьюзен; Куппер, Роберт; Тот, Бела (1979). «Улучшенный синтез агаритина». Журнал органической химии. 44 (22): 3752–5. Дои:10.1021 / jo01336a003.
  28. ^ а б Датта, Субир; Hoesch, Lienhard (1987). «Новый синтез агаритина, производного 4-гидразинобензилового спирта, встречающегося в Agaricaceae». Helvetica Chimica Acta. 70 (5): 1261–7. Дои:10.1002 / hlca.19870700505.