Пимагедин - Pimagedine

Пимагедин
Скелетная формула пимагедина
Модель космического заполнения пимагедина
Имена
Название ИЮПАК
2-аминогуанидин
Другие имена
  • Аминогуанидин
  • Гуанилгидразин
  • Гидразинкарбоксимидамид
  • Имино семикарбазид
  • Моноаминогуанидин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.001.076 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Характеристики
CЧАС6N4
Молярная масса74,085 г / моль
Плотность1,72 г / мл
Точка кипения 261 ° С (502 ° F, 534 К)
бревно п−1.475
Родственные соединения
Родственные соединения
Гуанидин
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Пимагедин, также известный как аминогуанидин, является следственным препарат, средство, медикамент для лечения диабетическая нефропатия это лекарство больше не разрабатывается.[1] Пимагедин функционирует как ингибитор из диаминоксидаза и синтаза оксида азота. Он снижает уровень конечные продукты с улучшенным гликированием (AGEs) через взаимодействие с 3-дезоксиглюкозон, глиоксаль, метилглиоксаль, и родственные дикарбонилы. Эти реакционноспособные частицы превращаются в менее реактивные гетероциклы посредством этой реакции конденсации.

История

Пимагедин как лекарство от болезней почек разрабатывался фармацевтической компанией Alteon (ныне Synvista Therapeutics Inc.), основанной в 1986 году.[2] В 1987 году компания Alteon приобрела лицензию на интеллектуальную собственность, связанную с ингибированием AGE, от Университета Рокфеллера.[3] В 1989 году Alteon и Marion Merrell Dow Inc. (MMD) начали совместную программу разработки пимагедина.[4] В 1992 г. компания Alteon получила лицензию от Университета Рокфеллера на использование пимагедина для ингибирования образования AGE.[3] В 1995 году компания Hoechst AG (ныне Sanofi-Aventis) приобрела MMD и впоследствии расторгла соглашение с Alteon, в результате чего Alteon прекратил клинические испытания, что вызвало определенные споры.[4] В 1997 году Alteon и Genentech объявили о сотрудничестве, в рамках которого Genentech будет финансировать разработку пимагедина и будет иметь право продавать препарат, если он будет одобрен.[5] В марте 1998 г. компания Alteon объявила, что ей посоветовали прекратить исследование фазы III пимагедина у пациентов с инсулиннезависимым (тип II) диабетом с явной нефропатией после того, как комитет внешнего мониторинга безопасности исследования обнаружил повышенный риск побочных эффектов. эффекты в группе лечения.[6] В ноябре 1998 года компания Alteon объявила, что ее исследование фазы III пимагедина как средства лечения терминальной стадии почечной недостаточности не подтвердило эффективность, что привело к тому, что Карл Гордон, ведущий аналитик биотехнологий, сказал: «Похоже, пимагедин, вероятно, закончен».[7] В феврале 1999 года Genentech прекратил сотрудничество с Alteon по разработке пимагедина.[8] В апреле 1999 г. Alteon объявил, что прекращает разработку пимагедина для лечения терминальной стадии почечной недостаточности, но может рассмотреть возможность продолжения разработки у пациентов с диабетом 1 типа с явной нефропатией или прогрессирующим заболеванием почек.[9] Годовые отчеты Alteon за 2000, 2001, 2002 гг. Указывали на то, что компания не проводила никаких клинических испытаний пимагедина, но искала партнеров для совместной разработки.[10][11][12] В годовом отчете Alteon за 2003 год и последующих отчетах не упоминалось, что Alteon ищет партнеров для пимагенина,[13] что указывало на то, что попытки заинтересовать другие компании и инвесторов не увенчались успехом, и сигнализировало о том, что коммерческие усилия по разработке пимагедина как лекарственного средства действительно завершены.

Химия

Синтез

В промышленном синтезе используется реакция между цианамид и гидразин в водном растворе.[14]

Синтез аминогуанидина01.svg

Соединение также может быть получено восстановлением нитрогуанидин с цинк в уксусная кислота.[15]

Характеристики

Аминогуанидин образует бесцветные кристаллы, растворимые в воде и этаноле. Он является основным, образует соли при взаимодействии с органическими кислотами. В случае муравьиной кислоты происходит циклизация с образованием 3-амино-1,2,4-триазола.[14]

Синтез 3-амино-1,2,4-триазола01.svg

Соединение реагирует с азотистая кислота в кислой среде с образованием 5-аминотетразола через промежуточный гуанилазид.[14] При нейтральном pH реакция приводит к тетразен.[16] Диазотизация в уксусная кислота дает 1,3-ди- (тетразолил) триазен.[14]

Синтез 5-аминотетразола01.svg

Рекомендации

  1. ^ Торналли, Пол Дж. (2003). «Использование аминогуанидина (пимагедина) для предотвращения образования конечных продуктов гликирования». Архивы биохимии и биофизики. 419 (1): 31–40. Дои:10.1016 / j.abb.2003.08.013. PMID  14568006.
  2. ^ Synvista Therapeutics Inc. Biocentury. Проверено 17 августа 2017 года.
  3. ^ а б "Alteon 10-K За финансовый год, закончившийся 31 декабря 1996 г.". Alteon через SEC Edgar. 27 марта 1997 г.
  4. ^ а б Гарри Кин; JH Fukker; Дж. Мензингер (19 июля 1997 г.). «Досрочное закрытие европейского исследования пимагедина». Ланцет. PlumX Metrics. 350 (9072): 214–215. Дои:10.1016 / S0140-6736 (97) 26029-0. PMID  9250200. S2CID  54316555.
  5. ^ Барбара Марш (3 января 1998 г.). «Новое лозунг биотехнологии: партнерство». Лос-Анджелес Таймс. Получено 17 августа, 2017.
  6. ^ "Алтеон может сбросить пимагедин при NIDDM". Фармацевтическое письмо. 19 марта 1998 г.. Получено 17 августа, 2017.
  7. ^ «Компания Alteon резко упала из-за плохих результатов теста Pimagedine». Источник Сан-Диего. 16 ноября 1998 г.. Получено 17 августа, 2017.
  8. ^ http://business.globe24h.com/sec/001/06/060000/0000060271.shtml[мертвая ссылка ]
  9. ^ «Пимагедин Алтеона не работает на первичной конечной точке». Фармацевтическое письмо. 12 апреля 1999 г.. Получено 17 августа, 2017.
  10. ^ https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/878903/0000893220-00-000381.txt
  11. ^ https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/878903/000089322001000240/0000893220-01-000240.txt
  12. ^ https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/878903/000089322002000222/0000893220-02-000222.txt
  13. ^ https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/878903/000089322003000272/0000893220-03-000272.txt
  14. ^ а б c d Гютнер, Томас; Мерченк, Бернд; Шульц, Бернд (2006), «Гуанидин и производные», Энциклопедия промышленной химии Ульмана, Американское онкологическое общество, Дои:10.1002 / 14356007.a12_545.pub2, ISBN  978-3-527-30673-2
  15. ^ Smith, G. B. L .; Анзельми, Эдвард (1935-12-01). «Восстановление нитрогуанидина. III. Синтез аминогуанидина1». Журнал Американского химического общества. 57 (12): 2730. Дои:10.1021 / ja01315a510. ISSN  0002-7863.
  16. ^ Патинкин, Сеймур Х .; Хорвиц, Джером П .; Либер, Юджин (1955-02-01). «Структура тетрацена1,2». Журнал Американского химического общества. 77 (3): 562–567. Дои:10.1021 / ja01608a014. ISSN  0002-7863.