Сафинамид - Safinamide

Сафинамид
Safinamide.svg
Клинические данные
Торговые наименованияXadago, Onstryv
Другие именаEMD-1195686, PNU-15774E;
(2S) -2 - [[4 - [(3-фторфенил) метокси] фенил] метиламино] пропанамид
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Пороки развития плода в исследованиях на животных[1]
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность95%
Связывание с белками88–90%
МетаболизмАмидазы, глюкуронизация
Устранение период полураспада20–30 часов
Экскреция76% Почки, 1.5% кал
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.120.167 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС19FN2О2
Молярная масса302.349 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Сафинамид (ГОСТИНИЦА; название бренда Xadago) это препарат, средство, медикамент используется в качестве дополнительного лечения для болезнь Паркинсона в течение "выключенные" эпизоды; у него есть несколько способов действия, включая ингибирование моноаминоксидазы B.[2][3][4]

Он был одобрен в Европе в феврале 2015 года,[2] в США в марте 2017 г.,[3] и в Канаде в январе 2019 года.[5]

Медицинское использование

Сафинамид используется для лечения идиопатической болезни Паркинсона в качестве дополнения для людей, принимающих стабильную дозу леводопа (L-допа) отдельно или в комбинации с другими лекарствами от болезни Паркинсона, чтобы помочь с "выключенные" эпизоды когда леводопа перестает действовать.[2][3][4]

Противопоказания

Сафинамид противопоказан людям с тяжелыми нарушениями функции печени, с альбинизм, пигментный ретинит, серьезный диабетическая невропатия, увеит и другие расстройства сетчатка. Комбинация с другими ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и петидин тоже противопоказан.[2]

В США это беременность категории C; это небезопасно для женщин принимать во время беременности.[3] Он выделяется с грудным молоком, и его влияние на младенцев неизвестно.[2]

Побочные эффекты

Общие нежелательные явления в клинических испытаниях (более чем у 1% людей) включали тошнота, головокружение, усталость, бессонница, ортостатическая гипотензия (низкое кровяное давление) и головная боль. Не было значительной разницы в возникновении этих эффектов между сафинамидом и плацебо.[6][7]

В экспериментах на крысах (но не на обезьянах) ретинопатии наблюдались.[1][8]

Передозировка

Ожидаемые эффекты передозировки гипертония (высокое кровяное давление), ортостатическая гипотензия, галлюцинации, психомоторное возбуждение, тошнота, рвота и дискинезия. Согласно исследованиям, один человек подозревался в передозировке в течение месяца; симптомами были спутанность сознания, сонливость и мидриаз (расширение зрачков) и полностью исчезли после отмены препарата. Специфического антидота нет.[6]

Взаимодействия

Как ингибитор МАО сафинамид теоретически может вызывать гипертонические кризы, серотониновый синдром и другие серьезные побочные эффекты при сочетании с другими ингибиторами МАО или лекарствами, которые, как известно, взаимодействуют с ингибиторами МАО, такими как петидин, декстрометорфан, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОНИИ), трициклический и тетрациклические антидепрессанты. Взаимодействие с тирамин, вещество, обнаруженное в различных продуктах питания, можно было ожидать по той же причине, но оно было исключено в исследованиях.[6]

Сафинамид нельзя назначать с опиоиды; произошли некоторые фатальные реакции.[3]

Другое теоретическое взаимодействие связано с лекарствами, имеющими сродство к белку-переносчику. ABCG2 (также известный как BCRP), например питавастатин, правастатин, ципрофлоксацин, метотрексат, и диклофенак; исследование последнего не показало клинической значимости.[9] Исследование, проверяющее возможные взаимодействия с амидаза ингибиторы являются частью плана развития после авторизации.[1] Нет соответствующих взаимодействий, связанных с цитохром P450 (CYP) ферменты печени, хотя один путь инактивации сафинамида, по-видимому, опосредуется CYP3A4.[6]

Фармакология

Механизмы действия

Как старые противопаркинсонические препараты селегилин и разагилин, сафинамид является селективным моноаминоксидаза B ингибитор, снижающий деградацию дофамин; в отличие от двух других, его действие обратимо. Сафинамид также подавляет глутамат выпуск[7][10] и дофамин и обратный захват серотонина.[11] Он привязан к сигма рецепторы а также с IC50 значения для ингибирования связывания 19 нМ для σ1 и 1590 нМ для σ2.[12] Кроме того, это блокирует натрий и кальциевые каналы,[10][13] Однако значение этого препарата для его противопаркинсонического действия неизвестно.[6]

Фармакокинетика

Сафинамид быстро и почти полностью всасывается из кишечника и достигает максимальной плазма крови концентрации через 1,8-2,8 часа. Нет актуальных метаболизм первого прохождения; Всего биодоступность составляет 95%. Вещество обязательно белки плазмы до 88–90%.[6]

В метаболизм не совсем понятно. Основная стадия опосредуется амидазами, которые не были идентифицированы, и дает сафинамидную кислоту (NW-1153). Другие соответствующие метаболиты - это O-дебензилированный сафинамид (NW-1199),[9] N-деалкилированный амин, который затем окисляется до карбоновая кислота (NW-1689), и глюкуронид последнего.[6][14] В тестах с печенью микросомы деалкилирование, по-видимому, опосредовано CYP3A4, но, по-видимому, в этом участвуют и другие ферменты CYP. Сафинамидная кислота связывается с переносчик органических анионов 3 (OAT3), но это, вероятно, не имеет клинического значения. Сам сафинамид временно связывается с ABCG2. Никаких других переносчиков сродства в предварительных исследованиях обнаружено не было.[6]

Сафинамид выводится, в основном (> 90%) в виде его метаболитов через почки с период полувыведения от 20 до 30 часов. Только 1,5% обнаруживаются в стуле.[6]

Пути метаболизма сафинамида.[9][14] Ферменты: CYP = цитохром P450, МАО-А = моноаминоксидаза A, ALDH = альдегиддегидрогеназы, UGT = UDP-глюкуронозилтрансферазы. Gluc = ацил глюкуронид.

История

Соединение было первоначально обнаружено в Фармиталия-Карло Эрба,[15] который был приобретен Pharmacia в 1993 году. В 1995 году Pharmacia объединилась с Upjohn. Сафинамид был впервые раскрыт в 1998 году.[16] В ходе крупной реструктуризации в том же году все права на сафинамид были переданы вновь созданной компании. Newron Pharmaceuticals, которая разработала препарат, пока он не был продан Merck KGaA в 2006 году.[17]

В 2007 г. Клиническое испытание фазы III был запущен, рассчитан до 2011 года.[18] В октябре 2011 года Мерк, сейчас Мерк-Сероно, объявили, что передадут все права на разработку этого соединения обратно компании Newron, потому что они хотели отдать приоритет другим проектам и скорректировали свои оценки рыночного потенциала сафинамида в сторону понижения.[19]

Соединенные штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) отказалось подать заявку Ньюрона в 2014 году по формальным причинам.[20] Ньюрон повторно подал заявку в декабре 2014 года.[21] Весной 2015 г. Европейское агентство по лекарствам (EMA) одобрил препарат. Сафинамид - первое лекарство от паркинсона, одобренное за десять лет.[8] Сафинамид был одобрен FDA США в марте 2017 года для людей с паркинсонизмом, принимающих леводопу / карбидопу во время лечения. "выключенные" эпизоды.[22][23]

Исследование

Возможными дополнительными применениями могут быть синдром беспокойных ног (СБН) и эпилепсия.[24] Сафинамид тестировался в испытаниях фазы II в 2008 году, но результатов нет. При использовании в качестве дополнения к лекарствам от паркинсонизма сафинамид оказался эффективным для уменьшения боли при БП.[25]

Смотрите также

  • Эвенамид, структурно связанное развитие нейролептиков
  • Лакозамид, используется при приступах с частичным началом и при диабетической нейропатической боли
  • Ральфинамид, очень похожая структура (другое положение фтора)

использованная литература

  1. ^ а б c «Краткое изложение плана управления рисками (RMP) для Xadago (сафинамид)» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Январь 2015 г.
  2. ^ а б c d е «Xadago - Краткое описание характеристик продукта». Сборник электронных лекарств Великобритании. 1 февраля 2017 г.. Получено 2 апреля 2017.
  3. ^ а б c d е «Сафинимидная этикетка» (PDF). FDA. Март 2017 г.. Получено 2 апреля 2017. Увидеть Индексная страница FDA для NDA 207145 для обновлений.
  4. ^ а б Perez-Lloret, S; Раскол, О. (2016). «Безопасность и эффективность мезилата сафинамида для лечения болезни Паркинсона». Экспертный обзор нейротерапии. 16 (3): 245–58. Дои:10.1586/14737175.2016.1150783. PMID  26849427. S2CID  37787896.
  5. ^ Правительство Канады, Министерство здравоохранения Канады (2012-04-25). "Онлайн-запрос к базе данных лекарственных средств". health-products.canada.ca. Получено 2019-07-21.
  6. ^ а б c d е ж г час я Haberfeld, H, ed. (2015). Кодекс Австрии (на немецком). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  7. ^ а б Х. Спрейцер (14 апреля 2014 г.). "Neue Wirkstoffe - Сафинамид". Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (8/2014): 30.
  8. ^ а б Клемент, А (18 июля 2016 г.). «Хадаго». Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (15/2016): 10.
  9. ^ а б c «Краткое описание характеристик продукта Xadago» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. 24 февраля 2015.
  10. ^ а б Caccia, C; Maj, R; Калабрези, М; Maestroni, S; Фаравелли, L; Curatolo, L; Salvati, P; Фариелло, Р.Г. (2006). «Сафинамид: от молекулярных мишеней к новому лекарству от болезни Паркинсона». Неврология. 67 (7 Дополнение 2): S18–23. Дои:10.1212 / wnl.67.7_suppl_2.s18. PMID  17030736. S2CID  26420481.
  11. ^ Фаббри М, Роза ММ, Абреу Д., Феррейра Дж.Дж. (2015). «Обзор клинической фармакологии сафинамида для лечения болезни Паркинсона». Neurodegener Dis Manag. 5 (6): 481–96. Дои:10.2217 / нмт.15.46. PMID  26587996.
  12. ^ Сальвати П., Май Р., Качча С., Червини М.А., Форнаретто М.Г., Ламберти Е., Певарелло П., Скин Г.А., Уайт Г.С., Вольф Н.Х., Фаравелли Л., Маццанти М., Манчинелли Е., Вараси М., Фариелло Р.Г. (1999). «Биохимические и электрофизиологические исследования механизма действия PNU-151774E, нового противоэпилептического соединения». J. Pharmacol. Exp. Ther. 288 (3): 1151–9. PMID  10027853.
  13. ^ Певарелло, П; Bonsignori, A; Caccia, C; Amici, R; Salvati, P; Fariello, RG; МакАртур, РА; Вараси, М. (1999). «Активность натриевых каналов и сигма-связывание 2-аминопропанамидных противосудорожных средств». Письма по биоорганической и медицинской химии. 9 (17): 2521–2524. Дои:10.1016 / s0960-894x (99) 00415-1. PMID  10498200.
  14. ^ а б Крёссер, Соня; Марке, Энн; Галлеманн, Дитер; Вольна, Петр; Фошу, Николя; Германн, Роберт; Джон, Андреас (2012). «Влияние лечения кетоконазолом на фармакокинетику сафинамида и его метаболитов в плазме у здоровых взрослых людей». Биофармацевтика и утилизация лекарств. 33 (9): 550–9. Дои:10.1002 / bdd.1822. PMID  23097240. S2CID  12986951.
  15. ^ Певарелло, П; Вараси, М (2018). «Открытие и разработка сафинамида, нового лекарства для лечения болезни Паркинсона». Успешное открытие лекарств (ред. Дж. Фишер, К. Кляйн и В. Э. Чайлдерс). 3: 383–415. Дои:10.1002 / 9783527808694.ch14. ISBN  9783527808694.
  16. ^ Певарелло, П; Bonsignori, A; Dostert, P; Heidempergher, F; Пинчироли, V; Коломбо, М; МакАртур, РА; Вараси, М. (1998). «Синтез и противосудорожная активность нового класса производных 2 - [(арилалкил) амино] алканамида». Журнал медицинской химии. 41 (4): 579–590. Дои:10.1021 / jm970599m. PMID  9484507.
  17. ^ "Wichtigste Ergebnisse der Langzeitstudie mit Safinamid als Begleittherapie zu Levodopa bei Parkinson im fortgeschrittenen Stadium" [Основные результаты длительного исследования сафинамида в качестве дополнения к леводопе при поздней стадии болезни Паркинсона] (на немецком языке). Merck KGaA. 4 ноября 2010 г. Архивировано с оригинал 11 июня 2011 г.
  18. ^ Изучение сафинамида при болезни Паркинсона на ранней стадии в качестве дополнения к агонисту дофамина (MOTION)
  19. ^ Merck возвращает права на сафинамид компании Newron, 21 октября 2011 г.
  20. ^ «Информация об отказе FDA подать заявку». Ньюрон. 29 июля 2014 г.
  21. ^ «Информация о повторном обращении FDA» (PDF). Ньюрон. 29 декабря 2014 г.
  22. ^ «Сообщения для прессы - FDA одобряет лекарство для лечения болезни Паркинсона». FDA. 21 марта 2017 года.
  23. ^ «После одиссеи неудач, FDA наконец разрешило Newron's Parkinson лекарство Xadago». endpts.com. Получено 2017-03-21.
  24. ^ Chazot, PL (2007). «Оценка препарата: сафинамид для лечения болезни Паркинсона, эпилепсии и синдрома беспокойных ног». Текущее мнение об исследуемых лекарствах. 8 (7): 570–579. PMID  17659477.
  25. ^ Куреши, Абдул Рехман; Рана, Абдул Кайюм; Малик, Сулейман Х .; Rizvi, Syed Fayyaz H .; Ахтер, Шакиб; Ваннабуатонг, Кристофер; Сарфраз, Зайнаб; Рана, Руккия (2018). «Комплексное изучение методов лечения боли при болезни Паркинсона: систематический обзор и метаанализ». Нейроэпидемиология. 51 (3–4): 190–206. Дои:10.1159/000492221. ISSN  1423-0208. PMID  30153669.

внешние ссылки

  • «Сафинамид». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • «Сафинамида мезилат». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.