Калиотоксин - Kaliotoxin

Аминокислотная последовательность Калиотоксина
N - Gly - Val - Glu - Ile - Asn - Val - Lys - Cys - Ser - Gly - Ser - Pro - Gln - Cys - Leu - Lys - Pro - Cys - Lys - Asp - Ala - Gly - Met - Arg - Phe - Gly - Lys - Cys - Met - Asn - Arg - Lys - Cys - His - Cys - Thr - Pro - Lys - OH

Калиотоксин (KTX) подавляет поток калия через Kv1.3 потенциалзависимый калиевый канал и кальций-активированные калиевые каналы физически блокируя вход в канал и вызывая конформационное изменение в K⁺-фильтр селективности канала.

Источники

KTX - это нейротоксин полученный из скорпиона Androctonus mauretanicus mauretanicus, который находится в Средний Восток и Северная Африка. (Крест М. и др.)

Химия

Калиотоксин представляет собой полипептидную цепь массой 4 кДа, содержащую 38 аминокислоты. Формула C₁₇₁ЧАС₂₈₃N₅₅О₄₉S₈. Последовательность имеет большой гомология с участием ибериотоксин от Buthus tumulus, харибдотоксин от Leiurus quinquestriatus и ноксиустоксин из Centruroides noxiusВажным сайтом токсина является боковая цепь K27 (a лизин в месте 27 последовательности белка), который входит в поры и выступает в фильтр селективности канала. (Ланге А. и др., Корукотту Дж и др.)

Цель

KTX связывается с Kv1.3 потенциалзависимый калиевый канал и активированные кальцием калиевые каналы (BK каналы ). (Lange A et al., Crest M. et al., Zachariae U et al., Aiyar J et al.) Эти каналы контролируют несколько регулирующих процессов, включая нейротрансмиттер релиз, пульс, инсулин секреция, гладкая мышца сокращение. (Wickenden A et al.) Каналы Kv1.3 также играют критическую роль в регулировании функции эффекторных Т-клеток памяти, субпопуляции, участвующей во многих аутоиммунных нарушениях, а блокада каналов Kv1.3 калиотоксином облегчает течение болезни на моделях нескольких крыс склероз и резорбция кости из-за пародонтита. (Битон С. и др., Вальверде П. и др., Кахалан и Чанди)

Способ действия

Токсин связывается с внешним преддверием канала, а критический остаток лизина (K27) проникает в пору и закупоривает ее (Aiyar J et al., 1995, 1996). Положительно заряженная аминогруппа цепи K27 попадает в фильтр селективности около цепи G77 (Глицин ) канала, вызывая конформационные изменения фильтра селективности каналов (Aiyar J et al., 1996). Тем самым гидрофобный группы боковой цепи K27 заменяют молекулы воды во входной области поры. Таким образом, пора блокируется прямой заглушкой в ​​поровую область канала, и индуцируется конформационное изменение фильтра селективности. Определив структуру раствора калиотоксина и родственных токсинов, а также используя дополнительный мутагенез и электростатическую податливость, можно было определить архитектуру сайта связывания токсина во внешнем вестибюле канала Kv1.3 (Aiyar J et al., 1995 , 1996). Этот вестибюль имеет ширину 28-32 А по внешнему краю, 28-34 А у основания и -4-8 А в глубину; ширина поры составляет 9–14 ° А у ее внешнего входа и сужается до ширины 4–5 А на глубине –5–7 А от вестибюля (Aiyar J et al., 1995, 1996). Эти размеры очень похожи на размеры внешнего вестибюля Бактериальный канал KcsA это было определено с помощью рентгеновской кристаллографии (Doyle et al., MacKinnon et al., Lange A et al., Catterall WA et al.)

использованная литература

1. Корукотту Дж. И др., Определение трехмерной структуры калиотоксина с высоким разрешением методом твердотельной ЯМР-спектроскопии. PLoS ONE. 4 июня 2008 г.; 3 (6): e2359

2. Zachariae U et al., Молекулярный механизм вызванных токсинами конформационных изменений в калиевом канале: связь с инактивацией C-типа. Структура. 2008 Май; 16 (5): 747-54

3. Catterall WA et al., Управляемые по напряжению ионные каналы и токсины-модификаторы пропускания. Токсикон. 2007 февраль; 49 (2): 124-41

4. Ланге А. и др., Токсин-индуцированные конформационные изменения в калиевом канале, выявленные методом твердотельного ЯМР. Природа. 13 апреля 2006 г .; 440 (7086): 959-62

5. Kunqian Y et al., Компьютерное моделирование взаимодействий токсинов скорпиона с потенциалзависимым ионным каналом калия. Biophys J., июнь 2004; 86 (6): 3542-55

6. Wickenden A et al., K (+) каналы в качестве мишеней для терапевтических препаратов. Pharmacol Ther. 2002 апрель-май; 94 (1-2): 157-82.

7. Crest M. и др., Kaliotoxin, новый пептидильный ингибитор нейрональных Ca (2 +) - активированных K + каналов BK-типа, характерных для яда Androctonus mauretanicus mauretanicus. J Biol Chem. 1992 25 января; 267 (3): 1640-7

8. Айяр Дж. И др., Топология поровой области К + канала, выявленная с помощью ЯМР-полученных структур токсинов скорпионов. [Neuron 1995 15: 1169-1181]

9. Айяр Дж. И др., Сигнатурная последовательность потенциалзависимых калиевых каналов проецируется во внешний вестибюль [J Biol Chem. 1996 Dec 6; 271 (49): 31013-6]

10. Битон С. и др., Избирательное блокирование потенциал-управляемых К + каналов улучшает экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит и подавляет активацию Т-клеток. [J Immunol. 2001, 15 января; 166 (2): 936-44]

11. Valverde P et al., Избирательная блокада потенциалзависимых калиевых каналов снижает воспалительную резорбцию кости при экспериментальном заболевании пародонта. [J Bone Miner Res. 2004 Янв; 19 (1): 155-64.]

12. Cahalan MD и Chandy KG. Функциональная сеть ионных каналов в Т-лимфоцитах. [Immunol Rev. 2009 сентябрь; 231 (1): 59-87.]

13. Дойл Д.А. и др. Структура калиевого канала: молекулярные основы K + проводимости и селективности. [Наука. 1998 Apr 3; 280 (5360): 69-77]

14. Маккиннон Р. и др., Структурная консервация в прокариотических и эукариотических калиевых каналах. [Наука. 1998 Apr 3; 280 (5360): 106-9]