Аркетамин - Arketamine

Аркетамин
Аркетамин structure.svg
R-ketamine-3D-balls.png
Клинические данные
Другие именаPCN-101; HR-071603
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC13ЧАС16ClNО
Молярная масса237.73 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Аркетамин (кодовые названия развития PCN-101, HR-071603), также известный как (р) -кетамин или же (р) - (-) - кетамин, это (р)-(−) энантиомер из кетамин.[1][2][3] Аналогично рацемический кетамин и эскетамин, то S(+) энантиомер кетамина, аркетамин биологически активный; однако он менее эффективен в качестве Антагонист рецептора NMDA и анестетик и поэтому никогда не одобрялись и не продавались для клиническое использование как энантиочистка препарат, средство, медикамент.[1][3] Аркетамин в настоящее время находится в стадии клинической разработки как новый препарат. антидепрессант.[4][5]

По сравнению с эскетамином, аркетамин в 4-5 раз ниже близость для Сайт PCP из Рецептор NMDA.[2][6] Соответственно, аркетамин значительно менее эффективен, чем рацемический кетамин и особенно эскетамин с точки зрения анестетик, обезболивающее, и успокаивающе-снотворное последствия.[6] Рацемический кетамин имеет слабое сродство к сигма рецептор, где он действует как агонист, в то время как эскетамин незначительно связывается с этим рецептором, и поэтому активность сигма-рецептора рацемического кетамина заключается в аркетамине.[7] Было высказано предположение, что это действие аркетамина может играть роль в галлюциногенный эффекты рацемического кетамина и что он может быть ответственным за снижение порог захвата наблюдается с рацемическим кетамином.[7] Однако несколько последующих исследований показали, что эскетамин с большей вероятностью вызывает диссоциативные явления,[8][9] в то время как исследования пациентов, проходящих электросудорожную терапию, показали, что эскетамин является мощным индуктором судорог.[10] Эскетамин подавляет то переносчик дофамина примерно в 8 раз сильнее, чем аркетамин, и поэтому примерно в 8 раз более действенен как ингибитор обратного захвата дофамина.[11] Аркетамин и эскетамин обладают одинаковой эффективностью для взаимодействия с мускариновые рецепторы ацетилхолина.[12]

Новый антидепрессант

Аркетамин оказался более эффективным в качестве антидепрессанта быстрого действия, чем эскетамин. доклинические исследования.[13]

В исследования грызунов, эскетамин продуцируется гиперлокомотация, предымпульсное торможение дефицит и полезные эффекты, в то время как аркетамин этого не сделал в соответствии с его более низкой эффективностью в качестве антагониста рецептора NMDA и ингибитора обратного захвата дофамина.[14] Таким образом, аркетамин может иметь меньшую склонность к производству психотомиметик эффекты и более низкий возможность злоупотребления в дополнение к превосходной антидепрессивной эффективности.[14]

Исследование, проведенное на мышах, показало, что антидепрессивная активность кетамина вызвана не ингибированием кетамином NMDAR, а, скорее, длительной активацией другого рецептора глутамата, Рецептор AMPA, метаболитом, (2R, 6R) -гидроксиноркетамин; по состоянию на 2017 год было неизвестно, происходит ли это с людьми.[15][16] Аркетамин - это Агонист рецептора AMPA.[17]

Как это ни парадоксально, но аркетамин показывает большую и более длительную скорость антидепрессант эффекты в животные модели из депрессия относительно эскетамина.[13][18][14] Было высказано предположение, что это может быть связано с возможностью различной активности аркетамина и эскетамина и их соответствующих метаболиты на α7-никотиновый рецептор, в качестве норкетамин и гидроксиноркетамин сильны антагонисты этого рецептора и маркеров потенциально быстрого антидепрессивного действия (в частности, повышенного мишень рапамицина у млекопитающих функция) тесно коррелируют с их близостью к нему.[19][20][21] Однако картина неясна, и другие механизмы также были задействованы.[14]

Клиническая разработка

По состоянию на ноябрь 2019 года в стадии разработки находится аркетамин для лечения депрессия под кодовым названием PCN-101 от Perception Neuroscience в Соединенные Штаты и HR-071603 от Jiangsu Hengrui Medicine в Китай.[4][5]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б C.R. Ganellin; Дэвид Дж. Тригл (21 ноября 1996 г.). Словарь фармакологических агентов. CRC Press. С. 1188–. ISBN  978-0-412-46630-4.
  2. ^ а б Дэвид Т. Ю (6 марта 2015 г.). Кетамин: употребление и злоупотребление. Тейлор и Фрэнсис. С. 269–. ISBN  978-1-4665-8340-5.
  3. ^ а б Singh, Jaskaran B .; Федчин, Мэгги; Дэли, Элла; Си, Ливен; Мелман, Кэролайн; Де Брюкер, Герт; Тадич, Андре; Сиенаерт, Паскаль; Виганд, Франк; Манджи, Хусейни; Drevets, Wayne C .; Ван Нуэтен, Люк (2015). «Внутривенное введение эскетамина при устойчивой к лечению депрессии у взрослых: двойное слепое, двойное рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование». Биологическая психиатрия. 80 (6): 424–31. Дои:10.1016 / j.biopsych.2015.10.018. ISSN  0006-3223. PMID  26707087.
  4. ^ а б Хашимото, Кендзи (2019). «Антидепрессант быстрого действия кетамин, его метаболиты и другие кандидаты: исторический обзор и перспективы на будущее». Психиатрия и клинические неврологии. 73 (10): 613–627. Дои:10.1111 / шт.12902. ISSN  1323-1316. ЧВК  6851782. PMID  31215725.
  5. ^ а б https://adisinsight.springer.com/drugs/800056158
  6. ^ а б Пол Г. Бараш; Брюс Ф. Каллен; Роберт К. Стултинг; Майкл Кахалан; М. Кристин Сток (28 марта 2012 г.). Клиническая анестезия. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 456–. ISBN  978-1-4511-4795-7.
  7. ^ а б Джорис К. Верстер; Кэтлин Брэди; Марк Галантер; Патрисия Конрод (6 июля 2012 г.). Злоупотребление наркотиками и наркозависимость при медицинских заболеваниях: причины, последствия и лечение. Springer Science & Business Media. С. 205–. ISBN  978-1-4614-3375-0.
  8. ^ Vollenweider, F.X .; Leenders, K.L .; Øye, I .; Ад, D .; Ангст, Дж. (Февраль 1997 г.). «Дифференциальная психопатология и паттерны использования церебральной глюкозы, производимой (S) - и (R) -кетамином у здоровых добровольцев с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)». Европейская нейропсихофармакология. 7 (1): 25–38. Дои:10.1016 / S0924-977X (96) 00042-9. PMID  9088882. S2CID  26861697.
  9. ^ Энгельгардт, W (1997). «[Восстановление и психомиметические реакции после S - (+) - кетамина]». Анестезиолог. 46: С38-42. Дои:10.1007 / pl00002463. PMID  9163277. S2CID  24966884.
  10. ^ Заворотный, Максим; Клюге, Инна; Аренс, Катрин; Вольтманн, Томас; Кёнлейн, Бенджамин; Дитше, Патрисия; Данновски, Удо; Кирхер, Тило; Конрад, Карстен (декабрь 2017 г.). «S-кетамин по сравнению с этимидатом во время электросудорожной терапии при большой депрессии». Европейский архив психиатрии и клинической неврологии. 267 (8): 803–813. Дои:10.1007 / s00406-017-0800-3. ISSN  0940-1334. PMID  28424861. S2CID  22725552.
  11. ^ Нисимура М, Сато К. (1999). «Кетамин стереоселективно подавляет переносчик дофамина крыс». Neurosci. Латыш. 274 (2): 131–4. Дои:10.1016 / с0304-3940 (99) 00688-6. PMID  10553955. S2CID  10307361.
  12. ^ Я. Вуйк; Стефан Шрааг (6 декабря 2012 г.). Достижения в моделировании и клиническом применении внутривенной анестезии. Springer Science & Business Media. С. 270–. ISBN  978-1-4419-9192-8.
  13. ^ а б Чжан Дж.С., Ли С.Х., Хашимото К. (2014). «R (-) - кетамин демонстрирует большую эффективность и более длительный антидепрессивный эффект, чем S (+) - кетамин». Pharmacol. Biochem. Поведение. 116: 137–41. Дои:10.1016 / j.pbb.2013.11.033. PMID  24316345. S2CID  140205448.
  14. ^ а б c d Ян Ц., Шираяма Ю., Чжан Дж. К., Рен Кью, Яо В., Ма М., Донг С., Хашимото К. (2015). «R-кетамин: быстродействующий и устойчивый антидепрессант без психотомиметических побочных эффектов». Перевод Психиатрия. 5 (9): e632. Дои:10.1038 / tp.2015.136. ЧВК  5068814. PMID  26327690.
  15. ^ Тайлер, Маршалл В .; Yourish, Harmony B .; Ionescu, Dawn F .; Хаггарти, Стивен Дж. (21 апреля 2017 г.). «Классика химической неврологии: кетамин». ACS Chemical Neuroscience. 8 (6): 1122–1134. Дои:10.1021 / acschemneuro.7b00074. ISSN  1948-7193. PMID  28418641.
  16. ^ Занос, Панос; Moaddel, Руины; Моррис, Патрик Дж .; Георгиу, Полимния; Фишелл, Джонатан; Элмер, Грег I .; Алкондон, Маникавасагом; Юань, Пэйсюн; Pribut, Heather J .; Singh, Nagendra S .; Dossou, Katina S.S .; Фанг, Юхонг; Хуанг, Си-Пин; Mayo, Cheryl L .; Wainer, Irving W .; Альбукерке, Эдсон X .; Томпсон, Скотт М .; Томас, Крейг Дж .; Сарате-младший, Карлос А.; Гулд, Тодд Д. (2016). «Антидепрессивное действие метаболитов кетамина, не зависящее от ингибирования NMDAR». Природа. 533 (7604): 481–486. Bibcode:2016Натура.533..481Z. Дои:10.1038 / природа17998. ISSN  0028-0836. ЧВК  4922311. PMID  27144355.
  17. ^ Ян, Чун; Чжоу, Вэй; Ли, Сяоминь; Ян, Цзяньцзюнь; Шевчик, Бернадета; Палуча-Поневьера, Агнешка; Полешак, Ева; Пилц, Анджей; Новак, Габриэль (2012). «Светлое будущее исследований агонистов рецепторов AMPA для лечения депрессии». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 21 (5): 583–585. Дои:10.1517/13543784.2012.667399. PMID  22375566. S2CID  19842307.
  18. ^ Хашимото, Кендзи (2014). «R-стереоизомер кетамина как альтернатива кетамину для лечения устойчивой большой депрессии». Клиническая психофармакология и неврология. 12 (1): 72–73. Дои:10.9758 / cpn.2014.12.1.72. ISSN  1738-1088. ЧВК  4022771. PMID  24851126.
  19. ^ ван Вельзен, Моник; Дахан, Альберт (2014). «Метаболомика кетамина в лечении большой депрессии». Анестезиология. 121 (1): 4–5. Дои:10.1097 / ALN.0000000000000286. ISSN  0003-3022. PMID  24936919.
  20. ^ Пол РК, Сингх Н.С., Хадир М., Моаддел Р., Сангви М., Грин CE, О'Лафлин К., Торжман М.С., Бернье М., Вайнер И.В. (2014). «(R, S) -метаболиты кетамина (R, S) -норкетамин и (2S, 6S) -гидроксиноркетамин увеличивают функцию рапамицина у млекопитающих». Анестезиология. 121 (1): 149–59. Дои:10.1097 / ALN.0000000000000285. ЧВК  4061505. PMID  24936922.
  21. ^ Сингх Н.С., Сарате, Калифорния, Моаддел Р., Бернье М., Вайнер И.В. (2014). «Что такое гидроксиноркетамин и что он может дать нейротерапии?». Эксперт Rev Neurother. 14 (11): 1239–42. Дои:10.1586/14737175.2014.971760. ЧВК  5990010. PMID  25331415.