Хинидин - Quinidine

Не путать с хинин или хифенадин.
Хинидин
Хинидин structure.svg
Клинические данные
Торговые наименованияQuinaglute, Quinidex
Другие имена(2-этенил-4-азабицикло [2.2.2] окт-5-ил) - (6-метоксихинолин-4-ил) метанол
AHFS /Drugs.comМонография
Беременность
категория
  • Австралия: C
  • НАС: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устно, внутримышечная инъекция, внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность70–85%
Метаболизм50–90% (по печень )
Устранение период полураспада6–8 часов
ЭкскрецияПеченью (20% в неизмененном виде хинидина с мочой)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.254 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС24N2О2
Молярная масса324.424 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Хинидин это лекарство, которое действует как антиаритмический агент I класса (Ia) в сердце.[1] Это стереоизомер из хинин, первоначально полученный из коры хинное дерево дерево. Препарат вызывает повышенное потенциал действия продолжительность, а также длительный QT интервал.

С 2019 года он больше не производится для использования в Соединенных Штатах.[2]

Медицинское использование

Хинидин иногда используется как антиаритмический агент I класса предотвращать желудочковые аритмии, особенно в Синдром Бругада, хотя его безопасность в этом показании неясна.[1][3]

Это снижает частоту повторения мерцательная аритмия после того, как пациенты проходят кардиоверсия, но у него есть проаритмический эффекты и испытания предполагают, что это может привести к общей повышенной смертности у этих пациентов.[4]

Хинидин также используется для лечения синдром короткого интервала QT.[5]

Eli Lilly прекратила производство парентерального глюконата хинидина в США, и его будущая доступность во многих странах остается неопределенной.[6]

Другое использование

Согласно недавнему метаанализу, есть только одно небольшое исследование, которое показало, что сочетание декстрометорфан а хинидин облегчает симптомы легкого смеха и плача (псевдобульбарный аффект ) у пациентов с боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз.[7][8]

Хотя внутривенный хинидин иногда используется для лечения Плазмодий falciparum малярия, наличие этого агента в будущем неизвестно.[9]

Побочные эффекты

Хинидин также является ингибитором цитохром P450 фермент 2D6, и может привести к повышению уровня в крови лидокаин, бета-блокаторы, опиоиды, и немного антидепрессанты. Хинидин также подавляет транспортный белок. Р-гликопротеин и поэтому могут вызывать некоторые препараты периферического действия, такие как лоперамид иметь побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как угнетение дыхания, при одновременном применении этих двух препаратов.[10]

Хинидин может вызвать тромбоцитопению, гранулематозный гепатит, миастения, и torsades de pointes (опасный сердечный ритм),[11] так что сегодня мало используется. Торсады может возникнуть после первой дозы. Хинидин-индуцированный тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов) опосредуется иммунная система, и может привести к тромбоцитарной пурпура.

Отравление хинидином может привести к появлению набора симптомов, известных как цинхонизм, с участием тиннитус (звон в ушах) является одним из наиболее характерных и распространенных симптомов этого синдрома токсичности.

Фармакология

Фармакодинамика

Хинидин действует как блокиратор из напряжение-управляемые натриевые каналы.[12][13] Подавление Nav1.5 канал специфически участвует в его антиаритмических эффектах как антиаритмический агент класса I.[14] Хинидин также блокирует некоторые потенциалзависимые калиевые каналы (например., Kv1.4, Kv4.2, hERG, среди прочего),[15][16] действует как антимускариновый и альфа-1 блокатор,[17] и является противомалярийный.[14]

Механизм действия

Как и все остальные I класса антиаритмические средства, хинидин в первую очередь блокирует быстрое проникновение внутрь натрий ток (яNa). Влияние хинидина на INa известен как «зависимый от использования блок». Это означает, что при более высокой частоте пульса блок увеличивается, а при более низкой частоте пульса - уменьшается. Эффект блокировки быстрого входящего натриевого тока вызывает деполяризацию фазы 0 потенциал сердечного действия уменьшиться (уменьшилось VМаксимумКажется, что он все еще эффективен в качестве противомалярийного средства для внутривенного введения против Plasmodium falciparum. Этот электролитзависимый агент также увеличивает потенциалы действия и удлиняет интервал QT. Хинидин также блокирует медленно инактивируемые, тетродотоксин -чувствительный Na ток, медленный внутрь кальций ток (яCa), порог (IKr) и медленный (IKs) компоненты выпрямительный ток с задержкой калия, то входящий ток калиевого выпрямителя (ЯKI), АТФ-чувствительный калиевый канал (ЯKАТФ) и як.

В микромолярных концентрациях хинидин подавляет Na+/ К+-ATPase путем связывания с теми же участками рецептора, что и гликозиды наперстянки, такие как уабаин.

Воздействие хинидина на ионные каналы заключается в продлении сердечного потенциала действия, тем самым удлиняя интервал QT на поверхностной ЭКГ.

Другие эффекты ЭКГ включают широкий зубец P с зубцами, широкий комплекс QRS, депрессивный сегмент ST и зубцы U. Это результаты как замедленной деполяризации, так и реполяризации.

Фармакокинетика

Устранение

В период полувыведения перорального приема хинидина составляет от 6 до 8 часов, и он выводится цитохром P450 система в печени. Около 20% выводится в неизмененном виде через почки.

История

Эффекты хинное дерево Кора (ботанический источник, из которого извлекается хинидин) обсуждалась задолго до того, как возникло понимание физиологии сердца. Жан-Батист де Сенак в своей работе 1749 года по анатомии, функциям и заболеваниям сердца сказал следующее:

"Долгое и бунтарское сердцебиение уступило место этому жаропонижающее средство ".[18]

«Из всех желудочных лекарств одно, действие которого показалось мне наиболее постоянным и наиболее быстрым во многих случаях, - это хинкина [перуанская кора], смешанная с небольшим количеством ревеня».[19]

Впоследствии Сенак стал врачом Людовика XV Французского, государственного советника и управляющего минеральными водами и лекарствами во Франции. В результате его влияния на протяжении XIX века хинин использовался для усиления терапии наперстянки. Это было описано как das Opium des Herzens (опиум сердца).

Однако использование хинидина для лечения аритмии на самом деле стало возможным только потому, что врач прислушался к проницательному наблюдению одного из своих пациентов. В 1912 г. Карел Фредерик Венкебах видел человека с мерцательная аритмия. Он был голландским купцом, привыкшим к порядку в своих делах. Он также хотел бы, чтобы в его сердечных делах был порядок, и спросил: «Почему существуют кардиологи, если они не могут устранить это очень неприятное явление ... он сам знал, как избавиться от своих приступов. Поверьте, он обещал вернуться на следующее утро с нормальным пульсом, и он это сделал ».

Мужчина случайно обнаружил, что, когда он принял один грамм хинина во время приступа, он надежно остановил его за 25 минут; в противном случае это продлилось бы от двух до 14 дней. Венкебах часто снова пробовал хинин, но ему это удалось только у одного пациента.[18]

Он вскользь упомянул об этом в своей книге о сердечных аритмиях, опубликованной в 1914 году. Четыре года спустя Вальтер фон Фрей из Берлина сообщил в ведущем венском медицинском журнале, что хинидин является наиболее эффективным из четырех основных алкалоидов хинного дерева в борьбе с предсердными аритмиями.[20]

Химия

Лиганды на основе хинидина используются в AD-mix-β для асимметричное дигидроксилирование без резкости.

Ветеринарное использование

Сульфат хинидина используется для лечения фибрилляции предсердий у лошадей.[21][22]

использованная литература

  1. ^ а б Грейс А.А., Камм А.Дж. (1998). «Хинидин». N. Engl. J. Med. 338 (1): 35–45. Дои:10.1056 / NEJM199801013380107. PMID  9414330.
  2. ^ «CDC: Artesunate теперь является средством первой линии для лечения тяжелой малярии в Соединенных Штатах | Интернет-служба новостей CDC | CDC». www.cdc.gov. 28 марта 2019 г.. Получено 6 апреля 2019.
  3. ^ Божич Б., Узелац ТВ, Кезич А., Байчетич М. (2018). «Роль хинидина в фармакологической терапии желудочковых аритмий. Хинидин»'". Мини Rev Med Chem. 18 (6): 468–475. Дои:10.2174/1389557517666170707110450. PMID  28685701.
  4. ^ Валембуа, L; Аудюро, E; Такеда, А; Ярзебовски, W; Belmin, J; Лафуэнте-Лафуэнте, C (4 сентября 2019 г.). «Антиаритмические средства для поддержания синусового ритма после кардиоверсии фибрилляции предсердий». Кокрановская база данных Syst Rev. 9: CD005049. Дои:10.1002 / 14651858.CD005049.pub5. ЧВК  6738133. PMID  31483500.
  5. ^ Кауфман Э.С. (2007). «Синдром Хинидина короткого интервала QT: старое лекарство от новой болезни». J. Cardiovasc. Электрофизиол. 18 (6): 665–6. Дои:10.1111 / j.1540-8167.2007.00815.x. PMID  17521305. S2CID  42247356.
  6. ^ «Нехватка лекарств FDA».
  7. ^ Kongpakwattana K, Sawangjit R, Tawankanjanachot I, Bell JS, Hilmer SN, Chaiyakunapruk N (июль 2018 г.). «Фармакологические методы лечения для облегчения возбуждения при деменции: систематический обзор и сетевой метаанализ». Br J Clin Pharmacol. 84 (7): 1445–1456. Дои:10.1111 / bcp.13604. ЧВК  6005613. PMID  29637593.
  8. ^ Брукс, BR; Тистед, РА; Аппель, SH; Брэдли, WG; Олни, РК; Berg, JE; Папа, LE; Смит, РА; AVP-923 Исследовательская группа ALS (2004 г.). «Лечение псевдобульбарного аффекта при БАС декстрометорфаном / хинидином: рандомизированное исследование». Неврология. 63 (8): 1364–70. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000142042.50528.2f. PMID  15505150. S2CID  25732335.
  9. ^ «CDC - Малярия - Доступность хинидина в США». 2019-01-28.
  10. ^ Sadeque AJ, Wandel C, He H, Shah S, Wood AJ (2000). «Повышенная доставка лекарств в мозг за счет ингибирования Р-гликопротеина». Clin. Pharmacol. Ther. 68 (3): 231–7. Дои:10.1067 / mcp.2000.109156. PMID  11014404. S2CID  38467170.
  11. ^ Экспресс-интерпретация ЭКГ 6-е изд., Дубин
  12. ^ де Лера Руис М, Краус Р.Л. (2015). «Натриевые каналы, управляемые напряжением: структура, функция, фармакология и клинические показания». J. Med. Chem. 58 (18): 7093–118. Дои:10,1021 / jm501981g. PMID  25927480.
  13. ^ Хьюз Абриэль (1 сентября 2015 г.). Нарушения сердечного натриевого канала, выпуск клиник кардиологической электрофизиологии, электронная книга. Elsevier Health Sciences. С. 695–. ISBN  978-0-323-32641-4.
  14. ^ а б Хью К. Хеммингс; Талмейдж Д. Иган (2013). Фармакология и физиология анестезии: основы и клиническое применение: консультации экспертов - Интернет и печать. Elsevier Health Sciences. С. 451–. ISBN  978-1-4377-1679-5.
  15. ^ Ласло Урбан; Винод Патель; Рой Дж. Ваз (23 февраля 2015 г.). Противодействие и безопасность лекарств. Вайли. С. 303–. ISBN  978-3-527-67367-4.
  16. ^ Стивен Л. Арчер; Нэнси Дж. Руш (6 декабря 2012 г.). Калиевые каналы в сердечно-сосудистой биологии. Springer Science & Business Media. С. 343–. ISBN  978-1-4615-1303-2.
  17. ^ Сибата К., Хирасава А., Фоглар Р., Огава С., Цудзимото Г. (1998). «Влияние хинидина и верапамила на альфа1-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы человека». Тираж. 97 (13): 1227–30. Дои:10.1161 / 01.cir.97.13.1227. PMID  9570190.
  18. ^ а б Холлман, А (1991). «Растения в кардиологии: хинин и хинидин». Британский журнал сердца. 66 (4): 301. Дои:10.1136 / час.66.4.301. ЧВК  1024726. PMID  1747282.
  19. ^ Боуман, ИА (1987). "Жан-Батист Сенак и его трактат о сердце". Журнал Техасского Института Сердца / Из Техасского Института Сердца Епископальной больницы Св. Луки, Детской больницы Техаса. 14 (1): 5–11. ЧВК  324686. PMID  15227324.
  20. ^ Снидер, Уолтер (20 июня 2005 г.). Открытие лекарств: история. Джон Уайли и сыновья. п. 95. ISBN  978-0-471-89980-8.
  21. ^ Куракане, Эйдзи; Амада, Акио (1982). «Фармакокинетические исследования сульфата хинидина, перорально вводимого лошадям». Вестник Института исследований лошадей. 1982 (19): 59–68. Дои:10.11535 / jes1977.1982.59.
  22. ^ Хирага, Ацуши; Сугано, Сигеру (2015). «История исследований электрокардиографии в Японии на скаковых лошадях». Журнал коневодства. 26 (1): 1–13. Дои:10.1294 / jes.26.1. ЧВК  4379327. PMID  25829865.

внешние ссылки