Дезоцин - Dezocine

Дезоцин
Dezocine structure.svg
Клинические данные
Торговые наименованияДалган
Другие именаWY-16225
AHFS /Drugs.comПодробная информация для потребителей Micromedex
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
МетаболизмПеченочный
Устранение период полураспада2,2 часа
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC16ЧАС23NО
Молярная масса245.366 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Дезоцин (ГОСТИНИЦА, USAN ) (имя бренда Далган) продается опиоид обезболивающее из бензоморфан группа.[1] Впервые синтезирован в 1970 г.[2] он действует как модулятор му-, дельта-, и каппа-опиоидные рецепторы. Дезоцин - это смешанный агонист /антагонист опиоидных рецепторов. Это связано с другими бензоморфами, такими как пентазоцин, с аналогичным профилем эффектов, которые включают обезболивание и эйфория.[3] Однако, в отличие от многих других бензоморфанов, это безмолвный антагонист из κ-опиоидный рецептор, и, соответственно, не вызывает побочных эффектов, таких как дисфория или же галлюцинации в любой дозе.[4]

История

Дезоцин был запатентован American Home Products Corp. в 1978 году. Клинические испытания проводились с 1979 по 1985 год, прежде чем он был одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 1986 г. По состоянию на 2011 г.[5] Использование дезоцина прекращено в Соединенных Штатах.

Синтез

Дезоцин [(-) - 13β-амино-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-5α-метил-5,11-метанобензоциклодецен-31-ол, гидробромид] представляет собой бледно-белый кристаллический порошок. . Не имеет явного запаха. Соль растворима при 20 мг / мл, а 2% раствор имеет pH 4,6.[6]

Синтез дезоцина начинается с конденсация 1-метил-7-метокси-2-тетралона с 1,5-дибромпентаном с использованием Неа или же трет-бутилат калия.[7] Это дает 1- (5-бромпентил) -1-метил-7-метокси-2-тетралон, который затем циклизуют с NaH с получением 5-метил-3-метокси-5,6,7,8,9,10, 11,12-октагидро-5,11-метанобензоциклодецен-13-он. Затем продукт обрабатывают гидроксиламина гидрохлорид, чтобы получить оксим. А реакция восстановления в водородный газ производит изомерный смесь, из которой конечный продукт кристаллизуется и расщепляется HBr.

Правовой статус в США

По состоянию на 2011 год дезоцин не используется в Соединенные Штаты или же Канада. Его нет в продаже ни в одной из этих стран,[5] он также не предлагается в качестве назначенного анальгетика для послеоперационного ухода. В Китай однако его обычно используют после операции.[8]

Фармакология

Целевое действие

Дезоцин имеет внутримышечный биодоступность 97%.[9] Имеет среднее значение t1/2 α менее двух минут, а его период полураспада составляет 2,2 часа. Его связывающая аффинность варьируется в зависимости от типа рецептора, поскольку он действует как частичный агонист, прежде всего, на мю-опиоидные рецепторы. На каппа-опиоидные рецепторы он действует как антагонист.[10] В целом он обладает высокой эффективностью как анальгетик.

Что касается его эффективности, у него есть Bmax 3326 фмоль / мг белка в Клетки НЕК.[8] Дезоцин в пять раз сильнее, чем петидин и одна пятая от силы буторфанол.[11]

Механизм действия на опиоидный рецептор мю

Дезоцин необычен среди опиатов, так как это один из немногих первичные амины известно как активный опиоид (наряду с биснортилидин, активный метаболит тилидин ). Это смешанный агонист-антагонист как и с другими препаратами этого класса,[12] и, несмотря на то, что он обладает более сильным респираторным депрессивным действием, чем морфин, дезоцин демонстрирует максимальный эффект на его респираторно-депрессивное действие, поэтому выше определенной дозы этот эффект не становится более серьезным.[13]

Дезоцин обладает сродством (Kя) 3,7 нМ, 31,9 нМ и 527 нМ для μ-, κ-, и дельта-опиоидные рецепторы (MOR, KOR и DOR) соответственно.[14] Это частичный агонист МОС и безмолвный антагонист КОР.[14] Было обнаружено, что помимо опиоидного действия дезоцин действует как ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), с pIC50 значения 5,86 для переносчик серотонина (SERT) и 5.68 для переносчик норэпинефрина (СЕТЬ).[14]

Благодаря своей природе частичного агониста в MOR, дезоцин значительно снижает побочные эффекты по сравнению с опиоидными анальгетиками, действующими как полные агонисты MOR, такие как морфий.[14] Более того, дезоцин не является контролируемым веществом, и нет сообщений о зависимости, связанной с его использованием, что указывает на то, что, в отличие от практически всех других клинически используемых агонистов MOR (включая слабые частичные агонисты, такие как бупренорфин ) и по не совсем понятным причинам, он явно не вызывает привыкания.[14] Это уникальное преимущество делает долгосрочное лечение низкими дозами хронической боли и / или опиоидной зависимости дезоцином более осуществимым, чем большинством других опиоидов.

Администрация

Дезоцин обычно назначают внутривенно. Его также можно вводить в внутримышечный дозы, и дается по отдельности, а не постоянно. Дезоцин оказался эффективным обезболивающим, сравнимым с меперидин (петидин),[15] и поэтому он является более эффективным анальгетиком, чем пентазоцин, но вызывает относительно больше угнетение дыхания чем пентазоцин.[16] Это полезный препарат для снятия боли,[17] но побочные эффекты, такие как головокружение, ограничивают его клиническое применение,[18] и он может вызывать синдром отмены опиоидов у пациентов, уже зависимых от других опиоидов.[19]

Использует

Рецепт

Дезоцин обычно вводят внутривенно (как Далган) для облегчения послеоперационный боль у пациентов. Из-за высокой эффективности его часто вводят в базовой дозе 0,1 мг / кг. Угнетение дыхания, побочный эффект дезоцина, достигает потолка 0,3-0,4 мг / кг. Он обладает сильными обезболивающими и более обезболивающими, чем морфин, кодеин и петидин.[8]

Побочные эффекты

Поскольку декозин оказывает смешанное агонистическое / антагонистическое действие на мю-, дельта- и каппа-опиоидные рецепторы, он имеет пониженное зависимость потенциал, чем чисто агонистические опиаты. Следовательно, его можно назначать в малых дозах в течение длительного периода времени, не вызывая у пациентов развития и поддержания зависимость. Его эффективность как анальгетика зависит от дозы; однако он отображает эффект потолка при индуцированном угнетении дыхания 0,3-0,4 мг / кг.

Побочные эффекты при более низких дозах включают легкий желудочно-кишечный дискомфорт и головокружение. Часто применяется в послеоперационном периоде. лапароскопия пациенты как альтернатива фентанил.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 368–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  2. ^ «Эспаснет». Патентный поиск Espacenet.
  3. ^ Zacny JP, Lichtor JL, de Wit H (апрель 1992 г.). «Субъективные, поведенческие и физиологические реакции на внутривенное введение дезоцина у здоровых добровольцев». Анестезия и анальгезия. 74 (4): 523–30. Дои:10.1213/00000539-199204000-00010. PMID  1348168. S2CID  34394471.
  4. ^ Westmoreland C (август 1991 г.). «Агонисты-антагонисты опиоидов». Текущее мнение в анестезиологии. 4 (4).
  5. ^ а б «Лекарства FDA». Архивировано из оригинал на 2013-01-27. Получено 2012-11-01.
  6. ^ Малис Дж. Л., Розенталь М. Е., Глюкман М. И. (сентябрь 1975 г.). «Фармакология животных Wy-16,225, новый анальгетик». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 194 (3): 488–98. PMID  808600.
  7. ^ Freed ME, Potoski JR, Freed EH, Conklin GL, Malis JL (июнь 1973 г.). «Мостовидные аминотетралины как новые сильнодействующие солнечные анальгетики». Журнал медицинской химии. 16 (6): 595–9. Дои:10.1021 / jm00264a003. PMID  4714986.
  8. ^ а б c Гарагозлоу П., Демирчи Х., Дэвид Кларк Дж., Ламех Дж. (Январь 2003 г.). «Активность опиоидных лигандов в клетках, экспрессирующих клонированные мю-опиоидные рецепторы». BMC Фармакология. 3: 1. Дои:10.1186/1471-2210-3-1. ЧВК  140036. PMID  12513698.
  9. ^ Локнискар А., Гринблатт Д. Д., Зинни М. А. (1986). «Фармакокинетика дезоцина, нового анальгетика: влияние дозы и способа введения». Европейский журнал клинической фармакологии. 30 (1): 121–3. Дои:10.1007 / bf00614208. PMID  3709625. S2CID  20426334.
  10. ^ Gharagozlou P, Hashemi E, DeLorey TM, Clark JD, Lameh J (январь 2006 г.). «Фармакологические профили опиоидных лигандов на каппа-опиоидных рецепторах». BMC Фармакология. 6: 3. Дои:10.1186/1471-2210-6-3. ЧВК  1403760. PMID  16433932.
  11. ^ О'Брайен Дж. Дж., Бенфилд П. (август 1989 г.). «Дезоцин. Предварительный обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтической эффективности». Наркотики. 38 (2): 226–48. Дои:10.2165/00003495-198938020-00005. PMID  2670517.
  12. ^ Янг AM, Стивенс KR, Хайн DW, Вудс JH (апрель 1984 г.). «Усиливающие и различительные стимулирующие свойства смешанных опиоидов-агонистов-антагонистов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 229 (1): 118–26. PMID  6142942.
  13. ^ Romagnoli A, Keats AS (март 1984 г.). «Пиковое угнетение дыхания дезоцином». Клиническая фармакология и терапия. 35 (3): 367–73. Дои:10.1038 / clpt.1984.45. PMID  6421529. S2CID  19569628.
  14. ^ а б c d е Лю Р, Хуан ХР, Елисеев А, Си Дж., Рот Б.Л. (март 2014 г.). «Новые молекулярные мишени дезоцина и их клиническое значение». Анестезиология. 120 (3): 714–23. Дои:10.1097 / ALN.0000000000000076. ЧВК  3944410. PMID  24263237.
  15. ^ Каму Ф, Гепц Э (1979). «Обезболивающие свойства дезоцина для снятия послеоперационной боли». Acta Anaesthesiologica Belgica. 30 Дополнение (Suppl): 183–91. PMID  398127.
  16. ^ Wuest HP, Bellville JW (апрель 1979 г.). «Респираторные эффекты дезоцина и пентазоцина у человека». Журнал клинической фармакологии. 19 (4): 205–10. Дои:10.1002 / j.1552-4604.1979.tb01653.x. PMID  438355.
  17. ^ О'Брайен Дж. Дж., Бенфилд П. (август 1989 г.). «Дезоцин. Предварительный обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтической эффективности». Наркотики. 38 (2): 226–48. Дои:10.2165/00003495-198938020-00005. PMID  2670517.
  18. ^ Остерлинк В., Вербейс А. (1980). «Предварительный клинический опыт применения дезоцина, нового сильнодействующего анальгетика». Текущие медицинские исследования и мнения. 6 (7): 472–4. Дои:10.1185/03007998009109470. PMID  7363647.
  19. ^ Штамм EC, Престон К.Л., Либсон И.А., Бигелоу Г.Е. (август 1996 г.). «Опиоидные антагонистические эффекты дезоцина у опиоид-зависимых людей». Клиническая фармакология и терапия. 60 (2): 206–17. Дои:10.1016 / S0009-9236 (96) 90137-X. PMID  8823239. S2CID  10183991.