Мелоксикам - Meloxicam

Мелоксикам
Мелоксикам2DACS.svg
3D-структура мяча и клюшки из meloxicam.png
Клинические данные
Торговые наименованияMobic, Metacam, Anjeso и другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa601242
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: C[1]
  • НАС: C до 30 недель беременности; D начиная с 30 недель беременности[1]
Маршруты
администрация		Внутрь, в / в
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • НАС: ℞-только
  • ЕС: Только прием
Фармакокинетический данные
Биодоступность89%[2]
Связывание с белками99.4%[2]
МетаболизмПечень (CYP2C9 и 3A4 -опосредованно)[2]
Устранение период полураспада20 часов[2]
ЭкскрецияМоча и кал в равной степени[2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.113.257 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC14ЧАС13N3О4S2
Молярная масса351.40 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Мелоксикам, продается под торговой маркой Mobic среди прочего, это нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), используемый для лечения боли и воспаления у ревматические заболевания и остеоартроз.[3][4] Он используется внутрь или инъекция в вену.[4][5] Рекомендуется использовать его в течение как можно более короткого периода времени и в низких дозах.[4]

Общие побочные эффекты включают боль в животе, головокружение, отек, головную боль и сыпь.[4] Серьезные побочные эффекты могут включать: сердечное заболевание, Инсульт, проблемы с почками и язва желудка.[4] Не рекомендуется использовать в третий триместр беременности.[4] Блокирует циклооксигеназа-2 (COX-2) больше, чем он блокирует циклооксигеназа-1 (СОХ-1).[4] Это в оксикам семейство химических веществ и тесно связано с пироксикам.[4]

Мелоксикам был запатентован в 1977 году и разрешен для медицинского применения в США в 2000 году.[4][6] Он был разработан Boehringer Ingelheim; однако он также доступен как дженерик.[4] В 2017 году это было 38-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, с более чем 19 миллион рецептов.[7][8]

Побочные эффекты

Смотрите также: Нестероидный противовоспалительный препарат

Использование мелоксикама может привести к желудочно-кишечный токсичность и кровотечение, головные боли, сыпь и очень темный или черный стул (признак кишечного кровотечения). Как и другие НПВП, его использование связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, таких как острое сердечно-сосудистое заболевание и Инсульт.[9] У него меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чем у диклофенак,[10] пироксикам,[11] напроксен,[12] и, возможно, все другие НПВП, не избирательные к ЦОГ-2.[10] Хотя мелоксикам подавляет образование тромбоксан A, похоже, это не происходит на уровнях, которые могут мешать тромбоцит функция.[требуется медицинская цитата ]

Объединенный анализ рандомизированных контролируемых исследований терапии мелоксикамом продолжительностью до 60 дней показал, что мелоксикам ассоциировался со статистически значимо меньшим количеством случаев тромбоэмболический осложнений, чем при приеме НПВП диклофенака (0,2% против 0,8% соответственно), но частота тромбоэмболических осложнений такая же, как у напроксена и пироксикама.[13]

В октябре 2020 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) требовал этикетка с лекарством быть обновленным для всех нестероидных противовоспалительных препаратов, чтобы описать риск проблем с почками у будущих детей, которые приводят к низкому содержанию околоплодных вод.[14][15] Они рекомендуют избегать приема НПВП беременным женщинам на сроке 20 недель или позже.[14][15]

Сердечно-сосудистые

Люди с гипертонией, высоким уровнем холестерина или диабетом подвержены риску сердечно-сосудистых побочных эффектов. Лица, в семейном анамнезе которых были сердечные заболевания, инфаркт или инсульт, должны сообщить своему лечащему врачу, так как вероятность серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы высока.[16][17]

Желудочно-кишечный тракт

НПВП вызывают и увеличивают риск серьезных желудочно-кишечный побочные эффекты, включая кровотечение, изъязвление и перфорация желудка или кишечника, которая может быть фатальной. Пожилые пациенты подвержены большему риску серьезных желудочно-кишечных заболеваний.[18]

Рот

Рекомендуется воздержаться от приема мелоксикама в течение как минимум четырех-шести периодов полувыведения до хирургических или стоматологических процедур из-за повышенного риска извращение вкуса, язвенный стоматит и сухость во рту.[требуется медицинская цитата ]

Механизм действия

Основная статья: Нестероидный противовоспалительный препарат

Блокады мелоксикама циклооксигеназа (COX), фермент отвечает за преобразование арахидоновая кислота в простагландин H2 - первый шаг в синтезе простагландины, которые являются медиаторами воспаления. был показан мелоксикам, особенно при его низкие терапевтические дозы, избирательно подавлять СОХ-2 над СОХ-1.[2]

Концентрации мелоксикама в синовиальная жидкость варьируются от 40% до 50% тех, кто в плазма. Свободная фракция в синовиальной жидкости в 2,5 раза выше, чем в плазме, из-за более низкого содержания альбумина в синовиальной жидкости по сравнению с плазмой. Значение этого проникновения неизвестно,[18] но этим можно объяснить тот факт, что он исключительно хорошо помогает при лечении артрита на животных моделях.[19]

Фармакокинетика

Абсорбция

В биодоступность Мелоксикама уменьшается при пероральном введении по сравнению с эквивалентной болюсной дозой внутривенного введения. Использование мелоксикама перорально после завтрака с высоким содержанием жиров увеличивает средние пиковые уровни препарата примерно на 22%; однако производитель не дает никаких конкретных рекомендаций по питанию. Кроме того, использование антациды не проявляет фармакокинетических взаимодействий.[20]

Распределение

Средний объем распределения мелоксикама составляет примерно 10 л. Он сильно связывается с белками, в основном с альбумин.[требуется медицинская цитата ]

Метаболизм

Мелоксикам интенсивно метаболизируется в печени ферментами. CYP2C9 и CYP3A4 (минор) на четыре неактивных метаболита. Пероксидаза считается, что активность отвечает за два других оставшихся метаболита.[20][21]

Экскреция

Мелоксикам выводится преимущественно в виде метаболитов и в равной степени выделяется с мочой и калом. Следы неизмененного исходного препарата обнаруживаются в моче и кале. Средний период полувыведения составляет от 15 до 20 часов.[20]

Конкретные группы населения

Гериатрия

Использование мелоксикама не рекомендуется людям с язвенной болезнью или повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений, в том числе лицам старше 75 лет или тем, кто принимает лекарства, связанные с риском кровотечения.[22] Было обнаружено, что нежелательные явления зависят от дозы и связаны с продолжительностью лечения.[22][20]

Ветеринарное использование

Мелоксикам применяется при Ветеринария, чаще всего у собак и кошек, но также видит использование не по назначению у других животных, таких как крупный рогатый скот и экзотики.[23][24]

Побочные эффекты у животных аналогичны побочным эффектам у людей; основным побочным эффектом является раздражение желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея и изъязвление ).[требуется медицинская цитата ] Более редкие, но важные побочные эффекты включают токсичность для печени и почек.[требуется медицинская цитата ]

У здоровых собак, получавших мелоксикам, не сообщалось о периоперационных побочных эффектах на сердечно-сосудистую систему в рекомендуемых дозах.[25] Периоперационное введение мелоксикама кошкам не влияло на послеоперационную частоту дыхания и частоту сердечных сокращений.[26]

В рецензируемой журнальной статье упоминаются НПВП, включая мелоксикам, как вызывающие желудочно-кишечные расстройства, а в высоких дозах - острая травма почек и ЦНС такие признаки, как судороги и кома у кошек. Он добавляет, что кошки плохо переносят НПВП.[27][28]

При введении мелоксикама кошкам с хроническим заболеванием почек снижения выделительной функции почек не наблюдалось. Кошки, получавшие мелоксикам, имели большую протеинурию в 6 месяцев, чем кошки, получавшие плацебо. Был сделан вывод о том, что мелоксикам следует применять с осторожностью у кошек с хроническим заболеванием почек.[29]

Мелоксикам исследовался как альтернатива диклофенак посредством Королевское общество защиты птиц (RSPB), чтобы предотвратить смерть стервятники.[30]

Фармакокинетика

У собак поглощение на поступление мелоксикама из желудка не влияет присутствие пищи,[31] с максимальной концентрацией (CМаксимум ) мелоксикама в крови через 7-8 часов после приема.[31] В период полураспада Мелоксикама у собак длится примерно 24 часа.[31]

в коала (Phascolarctos cinereus), очень мало мелоксикама всасывается в кровь после пероральное введение (то есть у него плохой биодоступность ).[32]

Легальное положение

Соединенные Штаты

В 2003 году мелоксикам был одобрен в США для использования у собак для лечения боли и воспаления, связанных с остеоартроз, как устный (жидкость ) состав мелоксикама.[33] В январе 2005 г. во вкладыше к продукту было добавлено предупреждение, выделенное жирным шрифтом: «Не применять кошкам».[34] An инъекционный состав для использования у собак был одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в ноябре 2003 г.[35]

В октябре 2004 г. препарат для кошек был одобрен для использования только перед операцией.[36] Это мелоксикам для инъекций, предназначенный только для однократной однократной дозы с конкретными и повторяющимися предупреждениями о том, что нельзя вводить вторую дозу.[37]

В 2005 году США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) направило производителю уведомление о нарушении в отношении рекламных материалов, которые включали рекламу препарата для использования не по назначению.[38]

В феврале 2020 года инъекция мелоксикама была одобрена для использования в США. FDA предоставило Baudax Bio одобрение Anjeso.[5][39]

Европейский Союз

В Европе, где продукт был доступен с начала 1990-х годов,[нужна цитата ] он лицензирован для других противовоспалительных свойств, включая облегчение от обоих острый и хроническая боль у собак. В июне 2007 года пероральная версия мелоксикама была лицензирована для длительного облегчения боли у кошек.[40]Мелоксикам также разрешен к применению у лошадей для облегчения боли, связанной с опорно-двигательный аппарат расстройства.[41]

Мелоксикам был разрешен к применению у крупного рогатого скота на всей территории Европейского Союза в январе 1998 г. централизованная маркетинговая авторизация.[42] Первый общий Мелоксикам был одобрен в 2006 году.[42]

Другие страны

По состоянию на июнь 2008 г.Мелоксикам зарегистрирован для длительного применения у кошек в Австралии, Новой Зеландии и Канаде.[40]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б Использование во время беременности и кормления грудью
  2. ^ а б c d е ж Благородный С., Бальфур Дж. А. (март 1996 г.). «Мелоксикам». Наркотики. 51 (3): 424–30, обсуждение 431–32. Дои:10.2165/00003495-199651030-00007. PMID  8882380.
  3. ^ Британский национальный формуляр: BNF 76 (76 изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. С. 1112–1113. ISBN  9780857113382.
  4. ^ а б c d е ж г час я j «Монография мелоксикама для профессионалов». Drugs.com. AHFS. В архиве из оригинала 23 декабря 2018 г.. Получено 23 декабря 2018.
  5. ^ а б «Baudax Bio объявляет об одобрении FDA препарата Anjeso для лечения умеренной и сильной боли». Baudax Bio, Inc. (Пресс-релиз). 20 февраля 2020. В архиве из оригинала 21 февраля 2020 г.. Получено 20 февраля 2020.
  6. ^ Фишер Дж, Ганеллин ЧР (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 519. ISBN  9783527607495. В архиве из оригинала 10 июля 2020 г.. Получено 30 июн 2020.
  7. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. В архиве из оригинала 18 марта 2020 г.. Получено 11 апреля 2020.
  8. ^ «Статистика употребления мелоксикама». ClinCalc. 23 декабря 2019. В архиве из оригинала 12 апреля 2020 г.. Получено 11 апреля 2020.
  9. ^ Stamm O, Latscha U, Janecek P, Campana A (январь 1976 г.). «Разработка специального электрода для непрерывного подкожного измерения pH кожи головы младенца». Американский журнал акушерства и гинекологии. 124 (2): 193–5. Дои:10.1016 / S0002-9378 (16) 33297-5. PMID  2012.
  10. ^ а б Ястреб С., Кахан А., Штайнбрюк К., Алегре С., Бомелу Е., Бегауд Б. и др. (Сентябрь 1998 г.). «Желудочно-кишечная переносимость мелоксикама по сравнению с диклофенаком у пациентов с остеоартритом. Международная исследовательская группа MELISSA. Оценка безопасности крупномасштабного международного исследования мелоксикама». Британский журнал ревматологии. 37 (9): 937–45. Дои:10.1093 / ревматология / 37.9.937. PMID  9783757.
  11. ^ Декекер Дж., Хоки С., Кахан А., Стейнбрюк К., Алегре С., Баумелу Е. и др. (Сентябрь 1998 г.). «Улучшение желудочно-кишечной переносимости селективного ингибитора циклооксигеназы (ЦОГ) -2, мелоксикама, по сравнению с пироксикамом: результаты исследования безопасности и эффективности крупномасштабной оценки ЦОГ-ингибирующих терапий (SELECT) при остеоартрите» ». Британский журнал ревматологии. 37 (9): 946–51. Дои:10.1093 / ревматология / 37.9.946. PMID  9783758.
  12. ^ Войтулевски Я., Шаттенкирхнер М., Барсело П., Ле Лоэ Х, Бевис П. Дж., Блумки Е., Дистел М. (апрель 1996 г.). «Шестимесячное двойное слепое исследование для сравнения эффективности и безопасности мелоксикама 7,5 мг в день и напроксена 750 мг в день у пациентов с ревматоидным артритом». Британский журнал ревматологии. 35 Дополнение 1: 22–8. Дои:10.1093 / ревматология / 35.suppl_1.22. PMID  8630632.
  13. ^ Сингх Г., Лейнс С., Триадафилопулос Г. (июль 2004 г.). «Риск серьезных тромбоэмболических осложнений верхних отделов желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы при приеме мелоксикама». Американский журнал медицины. 117 (2): 100–6. Дои:10.1016 / j.amjmed.2004.03.012. PMID  15234645.
  14. ^ а б «FDA предупреждает, что использование обезболивающих и жаропонижающих препаратов во второй половине беременности может привести к осложнениям». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 15 Октябрь 2020. Получено 15 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  15. ^ а б «НПВП могут вызывать редкие проблемы с почками у будущего ребенка». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 21 июля 2017 г.. Получено 15 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  16. ^ «Мелоксикам». MedlinePlus. В архиве из оригинала 29 ноября 2014 г.. Получено 15 ноября 2014.
  17. ^ «Мелоксикам». Drugs.com. В архиве из оригинала 16 ноября 2014 г.. Получено 15 ноября 2014.
  18. ^ а б «Официальная информация FDA о мелоксикаме, побочные эффекты и применение». Drugs.com. Март 2010 г. В архиве из оригинала 16 марта 2010 г.. Получено 17 марта 2010.
  19. ^ Энгельгардт Г., Хомма Д., Шлегель К., Утцманн Р., Шницлер С. (октябрь 1995 г.). «Противовоспалительные, анальгезирующие, жаропонижающие и родственные им свойства мелоксикама, нового нестероидного противовоспалительного средства с благоприятной желудочно-кишечной толерантностью». Исследование воспаления. 44 (10): 423–33. Дои:10.1007 / BF01757699. PMID  8564518. S2CID  37937305.
  20. ^ а б c d «Этикетка таблетки Мобик-мелоксикама». DailyMed. 11 октября 2018. В архиве из оригинала на 1 сентября 2020 г.. Получено 2 августа 2019.
  21. ^ «Мелоксикам (профессиональный совет пациента)». Drugs.com. В архиве с оригинала 6 августа 2019 г.. Получено 6 августа 2019.
  22. ^ а б Группа экспертов по обновлению критериев пива Американского гериатрического общества 2019 г. (апрель 2019 г.). «Американское гериатрическое общество 2019 обновило критерии AGS Beers Criteria® для потенциально несоответствующего использования лекарств у пожилых людей». Журнал Американского гериатрического общества. 67 (4): 674–694. Дои:10.1111 / jgs.15767. PMID  30693946. S2CID  59338182.
  23. ^ Использование не по назначению обсуждается в: Arnold Plotnick MS, DVM, ACVIM, ABVP, Управление болью с помощью Metacam В архиве 2011-07-14 на Wayback Machine, и Штейн, Роберт, Периоперационное обезболивание В архиве 18 апреля 2010 г. Wayback Machine Часть IV, Взгляд за пределы буторфанола, сентябрь 2006 г., Группа поддержки ветеринарной анестезии и анальгезии.
  24. ^ Примеры использования на кроликах не по назначению см. В Krempels, Dana, Парез и паралич задних конечностей у кроликов В архиве 17 июня 2010 г. Wayback Machine, Факультет биологии Университета Майами.
  25. ^ Бострем И.М., Найман Г., Хоппе А., лорд П. (январь 2006 г.). «Влияние мелоксикама на функцию почек у собак с гипотонией во время анестезии». Ветеринарная анестезия и анальгезия. 33 (1): 62–9. Дои:10.1111 / j.1467-2995.2005.00208.x. PMID  16412133.
  26. ^ Höglund OV, Dyall B, Gräsman V, Edner A, Olsson U, Höglund K (октябрь 2018 г.). «Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на послеоперационную респираторную систему и частоту сердечных сокращений у кошек, подвергшихся овариогистерэктомии». Журнал кошачьей медицины и хирургии. 20 (10): 980–984. Дои:10.1177 / 1098612X17742290. PMID  29165006. S2CID  30649716.
  27. ^ «Краткий обзор токсикологии: 10 наиболее распространенных токсикозов у ​​кошек». Dvm360. 1 июня 2006 г. В архиве с оригинала 29 августа 2018 г.. Получено 16 сентября 2018.
  28. ^ Мерола В., Дунайер Э (июнь 2006 г.). «10 самых распространенных токсикозов у ​​кошек» (PDF). Ветеринария: 340–342. В архиве (PDF) с оригинала 9 августа 2019 г.. Получено 9 августа 2019.
  29. ^ КуКанич, Катя; Джордж, Кристофер; Руш, Джеймс К; Шарп, Шерри; Фараче, Джиози; Йеррамилли, Мурти; Петерсон, Сара; Грауэр, Грегори Ф (29 июня 2020 г.). «Влияние малых доз мелоксикама на кошек с хронической болезнью почек». Журнал кошачьей медицины и хирургии: 1098612X2093575. Дои:10.1177 / 1098612X20935750. PMID  32594827.
  30. ^ Swan G, Naidoo V, Cuthbert R, Green RE, Pain DJ, Swarup D и др. (Март 2006 г.). «Устранение угрозы диклофенака для находящихся под угрозой исчезновения азиатских стервятников». PLOS Биология. 4 (3): e66. Дои:10.1371 / journal.pbio.0040066. ЧВК  1351921. PMID  16435886.
  31. ^ а б c Хан С.А., Маклин М.К. (март 2012 г.). «Токсикология часто встречающихся нестероидных противовоспалительных средств у собак и кошек». Ветеринарные клиники Северной Америки. Практика мелких животных. 42 (2): 289–306, vi – vii. Дои:10.1016 / j.cvsm.2012.01.003. PMID  22381180.
  32. ^ Кимбл Б., Блэк Л.А., Ли К.М., Валчев П., Гилкрист С., Джиллет А. и др. (Октябрь 2013). «Фармакокинетика мелоксикама у коал (Phascolarctos cinereus) после внутривенного, подкожного и перорального введения». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии. 36 (5): 486–93. Дои:10.1111 / jvp.12038. PMID  23406022.
  33. ^ «NADA 141-213: одобрение нового лекарственного препарата для животных (для пероральной суспензии метакама (мелоксикама) 0,5 мг / мл и 1,5 мг / мл)» (PDF). Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 15 апреля 2003 г. Архивировано с оригинал (PDF) 6 апреля 2017 г.. Получено 24 июля 2010.
  34. ^ «Информационный бюллетень для клиентов Metacam (мелоксикам) 1,5 мг / мл пероральной суспензии» (PDF). Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Январь 2005 г. Архивировано с оригинал (PDF) 15 ноября 2017 г. Метакам - это отпускаемый по рецепту нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), который используется для контроля боли и воспаления (болезненности), вызванных остеоартритом у собак. Остеоартрит (ОА) - это болезненное состояние, вызванное «износом» хряща и других частей суставов, которое может привести к следующим изменениям или признакам у вашей собаки: хромота или хромота, снижение активности или физических упражнений (нежелание стоять, лазать лестница, прыжок или бег или трудности при выполнении этих действий), скованность или снижение подвижности суставов. Метакам назначают собакам внутрь. Не используйте пероральную суспензию Metacam для кошек. Острое повреждение почек и смерть были связаны с применением мелоксикама у кошек.
  35. ^ «НАДА 141-219: Метакам (мелоксикам) 5 мг / мл раствор для инъекций» (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 12 ноября 2003 г. Архивировано с оригинал (PDF) 15 ноября 2017 г.. Получено 8 августа 2019.
  36. ^ «Раствор для инъекций Metacam 5 мг / мл, дополнительное одобрение» (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 28 октября 2004 г. Архивировано с оригинал (PDF) 15 ноября 2017 г.. Получено 8 августа 2019.
  37. ^ Посмотреть производителя Вопросы-Ответы В архиве 2 июля 2011 г. Wayback Machine на своем веб-сайте, и его клинические инструкции по дозированию для кошек. В архиве 2008-09-06 на Wayback Machine
  38. ^ «Уведомление о нарушении» (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 19 апреля 2005 г. Архивировано с оригинал (PDF) 13 января 2017 г.. Получено 8 августа 2019.
  39. ^ «Аньезо (мелоксикам) для инъекций, для внутривенного применения» (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Февраль 2020. В архиве (PDF) из оригинала 22 февраля 2020 г.. Получено 21 февраля 2020.
  40. ^ а б Гашен Ф.П., Шаер М., ред. (2016). «Последние разработки в области НПВП». Клиническая медицина собаки и кошки (3-е изд.). CRC Press. ISBN  9781482226065. В архиве из оригинала на 1 сентября 2020 г.. Получено 28 января 2020.
  41. ^ Мэддисон Дж. Э., Пейдж SW, Церковь D, ред. (2008). «Мелоксикам». Клиническая фармакология мелких животных (2-е изд.). Эдинбург: Сондерс / Эльзевир. стр.301 –302. ISBN  9780702028588.
  42. ^ а б Райт Э (март 2007 г.). «Дженерики и биоподобные лекарственные средства в Европейском Союзе» (PDF). Химия сегодня. 25 (2): 4–6. В архиве (PDF) из оригинала 28 января 2020 г.. Получено 28 января 2020.

внешние ссылки

  • «Мелоксикам». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.